KRAS基因突变是率先被发现的致癌基因突变之一，也是人类癌症中常见的致癌基因突变，约在1/4的人类肿瘤中存在(如90%的胰腺癌，30~40%的结肠癌，15-20%的肺癌)。然而，KRAS长期以来几乎无法被攻克，成为了肿瘤药研发领域“不可成药”靶点之一。2021年5月，KRASG12C抑制剂Lumakras(sotorasib)获批上市，用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌，成为头一个靶向特定KRAS基因突变的抗癌治疗，标志着近40年针对KRAS基因突变研究终于有了新的突破。

▲图源：fox4kc

头个KRAS靶向药疾病控制率达81%

2021年5月29日，美国食品和药物管理局(FDA)批准靶向抗癌药Lumakras(sotorasib，AMG 510)用于治疗先前已接受过至少一种系统治疗、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，是率先获批的也是仅有的一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的靶向治疗方法。

▲图源：prnewswire

此次批准，基于II期CodeBreaK 100研究中晚期非小细胞肺癌患者队列的阳性结果。数据显示，服用Lumakras(Sotorasib)治疗的缓解率为36%、疾病控制率达到81%，中位缓解持续时间(DoR)为10个月。

注：Lumakras(Sotorasib)是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。Lumakras(Sotorasib)通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。

知名“不可成药”靶点：KRAS

早在1982~83年，KRAS就被确定是人类肿瘤的致癌基因，成为率先被发现的致癌基因之一。

由于KRAS靶点具备三个重要的特质，一直以来，研究人员都梦想着可以早日研发出针对KRAS的靶向药，让更多患者受益。

在肿瘤中突变比例高，受益患者多。高达90%的胰腺癌都携带KRAS突变，在结直肠癌和肺癌中比例也很高。

携带KRAS突变的肿瘤细胞，生长强烈依赖这个基因。一旦被抑制，肿瘤细胞就会停止生长或者死亡。

正常细胞没有KRAS突变，也不依赖这个基因。因此，理论上好的靶向药副作用会比较小。

但由于复杂的生物学原因，多年来，研究人员针对KRAS研究一直失败。直到2013年，在知名学术期刊《自然》上发表的一篇论文中，研究人员称找到了找到了一种新的抑制KRAS突变的方法[2]，为KRAS靶向药开发带来了全新的思路和希望。

▲图源：nature

近日获批上市的Lumakras(Sotorasib)就是基于8年前的这项研究而优化出来的新药。除了它，还有好几个药物，包括紧跟其后的MRTX849、ARS-3248等，都是非常类似的思路和方法。

Lumakras(Sotorasib)的上市只是一个开始。

针对KRAS突变肿瘤，还有很多别的新药正在临床研究，除了更多KRAS-G12C靶向药，还有针对KRAS-G12D的靶向药，针对SHP2的靶向药，针对KRAS/SOS1相互作用的靶向药，针对KRAS降解的靶向药，等等。

未来，通过实现对KRAS的靶向，将会有更多的癌症患者受益。

抗癌药的进展日新月异，随时都有好消息出现，希望患者能保持希望，祝福更多人早日康复。如希望了解更多有关肺癌新药或针对KRAS靶点的新研究，可以拨打400-086-8008联系我们。

参考来源：

[1] FDA Approves LUMAKRAS™ (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-lumakras-sotorasib-the-first-and-only-targeted-treatment-for-patients-with-kras-g12c-mutated-locally-advanced-or-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-301301808.html

[2] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013 Nov 28;503(7477):548-51. doi: 10.1038/nature12796. Epub 2013 Nov 20. PMID: 24256730; PMCID: PMC4274051.

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