胆管癌是一种常见的恶性肿瘤，由于胆管癌早期症状不明显，且侵袭性较强，预后相对较差，多数患者确诊时已经无法手术(仅有35%可采用手术切除)，5年生存率约为5%~15%[3]。且现有的化疗方案不佳，急需新的治疗方案。随着基础研究的深入，胆管癌相关驱动基因逐渐被发现，相应的靶向新药也不断涌现，显现出良好的效果。现如今，已有5款胆管癌靶向药物显现出良好的效果，可将晚期胆管癌患者的生存期提高三倍以上。

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▲图源：europeanpharmaceuticalreview

一、FGFR靶点：三款靶向药物显著延长生存期

       FGFR是一类典型的受体酪氨酸激酶，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体。在人体内，FGF/FGFR通路的异常激活可以促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成，并推动肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受。FGFR2是FGFR突变中常见的一种亚型，FGFR2是胆管癌重要的治疗靶点之一，在9%~14%的胆管癌患者的肿瘤中发现了FGFR2融合。

1.头款胆管癌靶向药Pemazyre延长生存期近三倍

       2020年4月，Pemazyre率先获得美国FDA批准，用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者;2021年3月日本厚生劳动省(MHLW)批准Pemazyre用于治疗胆管癌，目前日本各大医院已可采用Pemazyre治疗胆管癌患者。

       2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)中，相关研究人员公布了Pemazyre的临床试验FIGHT-202新生存期数据[2]。

▲图源：meetinglibrary

       研究结果显示：存在FGFR2基因融合突变或重排突变的胆管癌患者，使用Pemazyre病灶缩小超过30%，中位无进展生存期(mPFS)为7个月;中位总生存期为17.5个月，与二线化疗的总生存期仅6个月相比，延长近三倍;缓解率为37%(二线化疗的缓解率不足10%)。

2.Futibatinib治疗胆管无进展、总生存期双延长

       4月12日，美国癌症研究协会(AACR)2021年会公布了共价结合FGFR抑制剂futibatinib(TAS-120)2期FOENIX-CCA2研究的效果和安全性数据。此次研究评估了futibatinib治疗携带FGFR2基因重排(包括基因融合)、接受过至少一种治疗方法治疗失败的局部晚期或转移性肝内胆管癌(iCCA)患者的效果[3]。

▲图源：prnewswire

       研究结果显示，futibatinib治疗的缓解率(ORR)为41.7%;中位缓解持续时间(DOR)为9.7个月，72%的患者缓解时间超过6个月，疾病控制率(DCR)为82.5%;中位无进展生存期(PFS)为9.0个月、中位总生存期(OS)为21.7个月，延长胆管癌生存期三倍以上，72%的患者在12个月时存活[6]。

3.Infigratinib治疗胆管癌的缓解率提高一倍以上

       Infigratinib是一种选择性FGFR酪氨酸激酶抑制剂，于5月份获FDA加速批准用于已接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者[3]。今年6月，美国食品和药物管理局(FDA)已加速批准Truseltiq(infigratinib)，用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌(CCA)患者。

▲图源：businesswire

       Infigratinib的获批主要是基于一项单臂的II期临床研究数据，结果显示，接受Truseltiq治疗的患者中，缓解率(ORR)为23%，与二线化疗缓解率仅10%相比，提高一倍以上;中位缓解持续时间(DoR)5.0个月[4]。

二、IDH1靶点：Ivosidenib将死亡风险降低63%

       异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)是一种代谢酶，正常情况下能够帮助分解营养物质，为细胞产生能量。当其发生突变时，IDH1导致代谢产物d-2-羟基戊二酸(2-HG)水平升高，阻断细胞正常分化，并促进细胞迅速增殖。IDH1突变发生在大约13%的胆管癌患者中。

       Ivosidenib是一种IDH1突变靶向抑制剂，今年3月，相关研究人员已向FDA提交了一份关于ivosidenib(Tibsovo)的新药申请(NDA)，申请该药成为先前接受治疗的IDH1突变型胆管癌患者的潜在治疗方案。

▲图源：FDA

       此前，在美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会(ASCO-GU)上中披露了Ivosidenib治疗胆管癌效果的III期临床试验ClarIDHy的数据。结果显示，与对照组相比，Ivosidenib将疾病进展或死亡风险降低63%;显著延长生存期(Ivosidenib组总生存期为10.3个月，对照组为7.5个月)[5]。

三、NTRK靶点：Entrectinib的缓解率高达54.5%

       神经营养原肌球蛋白受体激酶(NTRK)的作用是维持神经细胞的存活和正常功能。但若NTRK基因发生了融合突变，就会使细胞异常增殖，从而导致肿瘤的发生。NTRK融合包括NTRK1, NTRK2或者NTRK3基因融合，已被发现与多种肿瘤的发生发展有关，包括胆管癌。

       Entrectinib是一款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物，血脑屏障的通透作用良好。2019年8月，美国FDA批准Entrectinib(Rozlytrek)上市，治疗携带NTRK基因融合的成年和青少年癌症患者(包括胆管癌患者);早在2019年6月，Entrectinib已在日本成功上市。

▲图源：prnewswire

       在Entrectinib治疗实体瘤的临床试验中共纳入来自10类实体瘤的患者，其中就包括了胆管癌患者。结果显示，Entrectinib治疗这部分实体瘤患者的缓解率达到了54.5%，其中超过25%的患者实现了临床完全缓解;中位缓解持续时间(DoR)为10.4个月[6]。

       随着临床研究的深入开展，越来越多的靶点将会被发现，胆管癌患者的选择也将会越来越多，预后也会越来越好。如希望了解更多世界先进的胆管癌治疗方案，可以拨打热线400-086-8008联系我们。

参考文献：

[1]Krasinskas A M. Cholangiocarcinoma[J]. Surg Pathol Clin, 2018,11(2): 403-429.

[2]Pemigatinib for previously treated locally advanced/metastatic cholangiocarcinoma (CCA): Update of FIGHT-202.

https://meetinglibrary.asco.org/record/197197/abstract

[3]Taiho Oncology Announces Presentation of Phase 2 Data for Futibatinib (TAS-120) in Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma at Virtual AACR Annual Meeting 2021

[4] BridgeBio Pharma’s Affiliate QED Therapeutics and Partner Helsinn Group Announce FDA Approval of TRUSELTIQTM (infigratinib) for Patients with Cholangiocarcinoma.

[5] FDA Receives New Drug Application for Ivosidenib in IDH1+ Cholangiocarcinoma

https://www.targetedonc.com/view/fda-receives-new-drug-application-for-ivosidenib-in-idh1-cholangiocarcinoma

[6] FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor

https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-third-oncology-drug-that-targets-a-key-genetic-driver-of-cancer-rather-than-a-specific-type-of-tumor-300902681.html

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