多年以来，
糖尿病一直是一种困扰我们的慢性疾病。医药学家们做了各种各样的尝试，经过不懈的努力，也并没有研制出能根治
糖尿病药，美国制药巨头默沙东研制出了每周只需服用一次的DPP-4抑制剂。作为一种美国糖尿病新药，DPP4因效果显著，且低血糖的风险比较低，不良反应少，而被大众所认可。美国糖尿病新药研制已经走在了世界的前沿。根据研究表明，DPP-4抑制剂的作用比想象中更加复杂。
正常情况下进餐后，小肠分泌肠促胰素，促进餐后胰岛素分泌降低血糖，口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射，这种额外的效应被称为肠促胰素效应。
2型糖尿病患者的肠促胰素效应明显降低，餐后葡萄糖耐量降低。肠促胰素主要包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），它们极易被DPP-4分解失活。因此我们预期，通过升高肠促胰素的水平，DPP-4抑制剂可能改善2型糖尿病患者的肠促胰素效应。然而，采用DPP-4抑制剂治疗后，2型糖尿病患者的葡萄糖稳态有明显获益，但是肠促胰素效应并未显著改善。可能的解释是DPP-4抑制剂不仅改善了β细胞对口服葡萄糖的应答，对静脉血糖的应答也发生相似改善，使得肠促胰素效应的数值大小（通过β细胞对静脉血糖的应答/β细胞对口服葡萄糖应答表示）保持不变。
既往人们认为，DPP-4抑制剂可以改善血糖，仅仅是因为它可以增加GLP-1的内分泌活性。现有证据表明，DPP-4抑制剂的作用机制可能还涉及其他途径及底物。
迷走神经信号通路
一项研究选择性敲除了小鼠结状神经节中的GLP-1受体，结果导致餐后血糖水平升高，胰岛素应答减弱，这表明迷走神经信号可能参与了内源性GLP-1的降血糖作用。DPP-4抑制剂通过GLP-1受体依赖的机制增强小鼠体内葡萄糖诱导的迷走神经活性，低剂量给药仍然可以改善葡萄糖耐量和胰岛素分泌。然而，啮齿动物之外的其他健康受试体（如猪、人等），其神经通路被阻断后外源性GLP-1的肠促胰素效应并未减弱。迷走神经信号通路在
糖尿病治疗中的作用有待进一步研究。
胰岛内局部信号通路
一些报告指出，胰腺内某些部位可能也产生GLP-1和GIP。通常胰高血糖素原在小肠L细胞内的激素原转化酶（PC）1/3作用下产生GLP-1，而在胰腺α细胞内，则在PC-2作用下产生胰高血糖素。然而，研究人员在啮齿动物和人α细胞及胰岛培养物中也观察到PC 1/3及GLP-1。此外，高血糖情况下，PC 1/3表达和胰腺GLP-1生成均增加。这些证据表明，DPP-4抑制剂的抗高血糖作用可能涉及旁分泌系统增强，胰腺局部产生的GLP-1增加。然而，灌注的猪胰腺研究未能显示DPP-4抑制剂对胰岛素分泌的任何直接影响，此外，小肠与潜在胰腺来源的GLP-1对DPP-4抑制剂的相对重要性仍有待确定。
对胃肠蠕动的影响
研究表明，外源性GLP-1可延缓胃排空，因此研究人员推测，DPP-4抑制剂的作用也可能延缓营养物质向小肠转运的作用，从而延缓吸收并限制餐后血糖水平升高。内源性GLP-1可能对胃排空有抑制作用，但DPP-4抑制剂的研究却并未或者仅轻微影响胃排空。总而言之，DPP-4抑制剂通过减缓胃肠蠕动以限制餐后血糖水平升高似乎并不太可能。
其他底物
除了前面多次提到的GLP-1外，理论上还有许多其他底物可能参与介导DPP-4抑制剂的代谢作用：
PYY
PYY是DPP-4的内源性代谢产物，可减少食物摄取、参与调解β细胞功能等。DPP-4抑制剂可导致PYY水平显著降低，PYY引起的厌食症状相应减弱，可能会部分抵消GLP-1的食欲抑制作用，这解释了为什么DPP-4抑制剂导致GLP-1水平升高，但是对体重的影响相对中性。
GIP
小鼠研究显示，GIP可能参与介导了DPP-4抑制剂的部分降血糖作用，然而2型糖尿病患者体内GIP活性可能由于糖毒性而受损。因此推测，DPP-4抑制剂的初始作用可能主要通过GLP-1介导，血糖得到改善后，GIP活性逐渐升高，可帮助进一步提高DPP-4抑制剂的抗高血糖作用。
SDF-1
DPP-4抑制剂可导致SDF-1表达增加，SDF-1α可增加β细胞存活的可能，可能也会通过促进α细胞中PC 1/3活性来增强胰腺GLP-1的产生。因此，DPP-4抑制剂可能通过增强局部SDF-1α的分泌，及促进SDF-1α和胰岛GLP-1之间的相互作用而影响β细胞功能。
垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）：PACAP是一种神经肽，可参与胰岛功能调节，在葡萄糖和脂质代谢中起作用。使用DPP-4抑制剂后，外源性PACAP促胰岛素和降血糖作用增强。然而，内源性PACAP的代谢是否也受到DPP-4抑制剂的影响，以及它在DPP-4抑制剂降糖效果中的作用尚未可知。
综上所述，肠促胰素在介导DPP-4抑制剂的降糖作用中发挥了重要作用，DPP-4抑制剂的作用机制除了系统内分泌途径，还可能通过局部、神经和内分泌途径介导。
在2型糖尿病的治疗过程中，DPP-4抑制剂仅可将活化的肠促胰素水平提高2-3倍，这可能限制DPP-4抑制剂作用的有效性，因此需要寻求新的方法进一步提高其有效性。临床研究发现，DPP-4抑制剂联合二甲双胍可进一步降低HbA1c，这可能是由于二甲双胍可刺激内源性GLP-1分泌，同时DPP-4抑制剂保护其不受水解。同理，DPP-4抑制剂与其他可增强肠促胰素分泌的药物联用也可取得良好效果。
DPP-4抑制剂作为一种美国糖尿病新药，给了糖尿病患者很大的便利，也给了糖尿病的研究者们极大的鼓舞。在不久的未来，相信一定会出现可以根治糖尿病的药，不止是美国，对抗糖尿病，是全人类的任务，因为它和我们休戚相关。现在是美国糖尿病新药，未来怎样，谁有说的好呢。
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