胰腺癌预后较差，普通化疗缓解率低，与此同时，KRAS基因突变是早期发现的致癌基因突变之一，也是人类癌症中常见的致癌基因突变。近日，KRAS G12C抑制剂Adagrasib在名为KRYSTAL-1的2期临床试验中获得积极结果。在携带KRAS G12C突变的经治胰腺导管腺癌和其他胃肠道(GI)癌症患者队列中，Adagrasib表现出显著的临床活性和广泛的疾病控制。今天厚朴方舟将详细讲解这款治疗胰腺癌疾病控制率达100%的靶向药物Adagrasib。

　　▲图源：参考来源[1]

一、Adagrasib治疗胰腺癌及其他胃肠道肿瘤疾病控制率达100%

　　在2022年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症(ASCO GI)研讨会上，研究人员公布了KRYSTAL-1研究2期队列的阳性结果。

　　该研究正在评估KRAS G12C抑制剂Adagrasib(MRTX849)在先前接受过治疗的胰腺导管腺癌患者以及携带KRAS G12C突变的其他胃肠道(GI)肿瘤患者中的效果，包括胆管癌、阑尾癌、小肠癌、胃食管交界癌、食管癌。结果表明，Adagrasib治疗显示出显著的临床活性和广泛的疾病控制。

　　Adagrasib是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于尽可能地发挥药物效力。去年6月，美国FDA授予它突破性治疗认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌患者。

　　▲Adagrasib的设计特点，图源：Mirati官网

　　临床数据显示，在所有可评估的患者中，Adagrasib的缓解率(ORR)为41%，疾病控制率(DCR)为100%。在胰腺癌患者中，缓解率为50%，中位缓解持续时间为7.0个月，中位无进展生存期(mPFS)为6.6个月;在其他胃肠道(GI)肿瘤患者中，缓解率为35%，中位缓解持续时间为7.9个月，中位无进展生存期为7.9个月。

　　此次公布的研究数据证实，KRAS G12C抑制剂Adagrasib在治疗胰腺癌及其他胃肠道肿瘤的突出效果，有望成为胰腺癌及其他胃肠道肿瘤治疗的重要选择，显著延长癌症患者的生存期。

二、“不可成药”靶点：KRAS

　　KRAS是一种调节细胞生长的开关，然而，当基因发生突变时，KRAS会使细胞不受控制地生长并激活下游通路。这会导致细胞增殖和癌症生长，进而导致转移。KRAS 突变存在于大约 25% 的肿瘤中，是与癌症相关的常见的基因突变之一。

　　KRAS 导致 32% 的肺癌、40% 的结直肠癌和 85% 至 90% 的胰腺癌病例。包括G12C、G12D 和 G12R 等是比较常见的 KRAS 突变类型。KRAS 蛋白体积小，表面光滑，不容易被靶向追踪。此外，它还与处于激活状态的 GTP 紧密结合，这使得阻断激活的 KRAS 具有挑战性。

　　现有的药物能够直接阻断特定KRAS 突变类型，如 G12C。2021年5月，靶向特定KRAS基因突变的抗癌药物KRAS G12C抑制剂Lumakras(sotorasib)获批上市，标志着近40年来KRAS基因突变的临床研究的重大进展。此后，KRAS基因突变的临床研究纷纷涌现。

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　　根据不完全统计，全球关于RAS(KRAS，NRAS和HRAS)靶向治疗临床研究30余项，未来将会有越来越多的关于KRAS药物诞生，攻克更多抗癌难关。

　　抗癌药的进展日新月异，随时都有好消息出现，未来研究人员将会继续探索靶向特定KRAS基因突变的抗癌药物，让更多癌症患者获益。厚朴方舟作为国内知名海外医疗服务机构，与国际胰腺癌专家有着深入的合作关系，可以为患者提供远程会诊及一站式出国看病服务，有就医需求的患者可以直接在线咨询医学顾问或拨打热线400-086-8008联系我们。

参考来源：

[1]Mirati Therapeutics Presents Positive Clinical Data with Investigational Adagrasib in Patients with KRASG12C-Mutated Gastrointestinal Cancers

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