肺癌应该是全世界患癌人数较多的一个癌种，所以肺癌研究也是全世界科研团队比较重视的一块，
肺癌治疗还有肺癌预防这两块每年临床研究都会有惊喜，今天我们从美国医疗咨询里了解一下，来自美国波士顿大学副教授Renda Soylemez Winener博士做了年度肺癌临床研究回顾。
Winener教授列举了5大肿瘤领域的临床研究文章，包括晚期EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLCa）患者靶向治疗研究（Soria，NEJM ，1/18）；局部晚期NSCLCa免疫辅助治疗研究（Antonia，NEJM，11/17）；免疫检查点抑制剂的不良反应（Pillai等，Cancer，1/18；Khunger等，Chest，8/17）；肺癌筛查研究-采纳及执行情况（Jemal，JAMA Onc，9/17）及肺癌筛查研究-患者选择及成本效益分析研究（Kumar，Ann Intern Med，1/18）。
1、晚期EGFR阳性NSCLCa患者靶向治疗研究
在NSCLCa治疗方面，近15年除了靶向治疗之外，免疫治疗方法方法也登上舞台（Herbst，Nature，2018），但是作为呼吸科医生如何明确诊断晚期NSCLCa对治疗上的决策尤为重要（Reck，NEJM，2017；Lindeman，JTO，2018），在CAP/IASLC/AMP等协会发布的前沿指南中也强调通过分子检测来正确地选择合适的肺癌患者接受络氨酸激酶抑制剂（TKIs）的靶向治疗。
对于EGFR阳性晚期NSCLCa患者，标准的治疗包括运用TKIs，例如厄洛替尼和吉非替尼，但是大多数患者在治疗的1年之内会发生疾病进展，因为出现了继发性EGFR突变（T790M位点）。奥西替尼（第三代TKI）针对T790M位点突变，可以当发生TKIs获得性耐药后作为有效的二线治疗方案。
在NEJM发表的FLAURA临床研究检验了奥西替尼是否可以作为一线药物来治疗未经治疗的晚期NSCLCa患者（Soria，NEJM，1/18）。这是一项多中心、双盲的三期临床研究，研究入组了271例未经治疗的局部晚期或者转移的EGFR阳性的NSCLCa，随机分为奥西替尼治疗组和一代TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗组，直至发生不可接受的毒性反应，撤除知情同意，或者疾病发生进展，研究中允许患者从一代TKI交叉后续奥西替尼治疗。在研究的治疗期间，奥西替尼的中位数为16.2个月（0.1 - 27.4个月），一代TKI为11.5个月（0 – 26.2个月）。
研究发现与一代TKI相比，奥西替尼显著延长了无疾病进展生存期（PFS），从10.2个月延长到18.9个月，HR = 0.46（0.37 – 0.57），p < 0.001。同样在亚组分析中，不论是合并中枢神经系统转移或者不合并的患者，PFS的延长均有显著差异。但是对患者总生存期的延长数据还未成熟。
此外，研究发现与一代TKI相比，奥西替尼发生严重不良反应（3 – 5级）的概率更低，34% vs. 45%。通过FLAURA研究确立了奥西替尼作为EGFR阳性的晚期NSCLCa一线治疗的地位，美国食药监局（FDA）2018年4月18日批准了这个适应症。一个警示是目前尚不清楚奥西替尼作为一线治疗方案是否会发生耐药，如同在接受一代TKIs治疗时发生的情况，同时其对总生存期的作用还未确定。
2、局部晚期NSCLCa免疫辅助治疗研究
免疫治疗方法方法，免疫检查点阻断剂（ICB），其单克隆抗体包括抑制程序性细胞凋亡蛋白1（PD-1），或者抑制程序性细胞凋亡配体1（PD-L1），ICB恢复了T细胞介导的抗肿瘤作用。
通过联合ICB和细胞毒性化疗，提高了在接受传统化放疗治疗期间进发生进展患者的生存率。研究发现肿瘤表达PD-L1的情况对治疗反应至关重要：如果肿瘤表达PD-L1>50%，在一线治疗中接受Pembrolizumab与接受细胞毒性化疗相比，总生存期和生命质量（HRQOL）均有改善；而如果肿瘤表达PD-L1>5%，Nivolumab在PFS和总生存期上没有显著效果。（Reck，NEJM，2016；Brahmer，Lancet Oncol，2017；Carbone，NEJM，2017）。
另一项不考虑PD-L1表达情况的临床研究，PACIFIC研究尝试证明Durvalumab作为辅助治疗在晚期NSCLCa中的作用（Antonia，NEJM，2017）。在这项多中心，双盲的三期临床研究中，入组了无法手术的III期NSCLCa患者，在接受2个周期的同步铂类基础的放化疗后疾病稳定，不需要进行肿瘤PD-L1的表达检测。入组患者在接受末次放疗剂量的6周内，随机接受Durbvalumab（PD-L1的单克隆抗体），n=473，对照组n=236。研究用药直至满1年，疾病进展，不可接受的毒性反应，或临床决定改变治疗方案。
研究发现Durvalumab延长了PFS，中位PFS从5.6个月延长到了16.8个月，HR = 0.52（0.42-0.65），p< 0.001。在亚组分析中同样也发现在PD-L1表达<25%的患者中，也同样延长了PFS。与对照组相比有类似的3-4级不良反应，Durvaluma组29.9%，对照组26.1%，肺炎发生率为6.3%和4.3%。作为III期NSCLCa辅助治疗，不论PD-L1的表达情况，Durvalumab显著延长了PFS，其对于总生存期的影响还需要进一步等待。
其他还有研究尝试把ICB提前到一线治疗方案，与同步放化疗联合，或者使用双联ICB（Herbst，Nature，2018），但在研究中必须警示ICB的毒性反应。
3、免疫检查点抑制剂的不良反应
通过系统综述研究了单种ICB治疗NSCLCa中发生的不良反应事件（Pillai，Cancer，2018；Khunger，Chest，2017）。在Pillai的研究中一共收入了23项研究的5744例病例，其中12项PD-1的研究，n = 3284，11项PD-L1的研究，n = 2460。在Khunger的研究中一共收入19项研究，n = 4848，12项PD-1研究，n = 3232，7项PD-L1研究，n = 1616。研究发现不管在PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂研究中，总不良事件发生率为2/3（64%，66%），免疫相关不良反应为16%和11%，在PD-1抑制剂组中发生任何级别的肺炎的概率药显著高于PD-L1抑制剂组（4% vs 2%，p = 0.01），同样在Meta分析中，PD-1发生肺炎的发病率要比PD-L1升高（3.6% vs 1.4%）。
此外，发现肺癌在从未接受治疗过的患者较既往接受过治疗患者发生肺炎的概率更高（4.3% vs 2.8%）。但免疫相关不良反应的发生，也提示治疗有效（Haratani，JAMA Oncol，2018；Oshima，JAMA Oncol，2018）。研究警示，当ICB联合其他肺癌治疗时，毒性反应会增强，例如当EGFR-TKI与Nivolumab联合治疗NSCLCa时，有26%的患者会发生肺炎。在今年ATS胸部肿瘤学组将发布“免疫治疗方法方法诱发肺炎的盲区”的研究声明。
4、肺癌筛查研究-采纳及执行情况
美国国家肺癌筛查队列（NLST）研究发现肺癌筛查（LCS）可以在高危人群中减少肺癌20%的死亡率，因此多项指南（NCCN、CHEST、ALA、ASCO、ACS、ACR、ASTS、USPSTF、CMS等）都介绍进行LCS，同时也被纳入医疗保险。但是究竟在临床实践中肺癌筛查是如何进行的？一项针对国家健康面谈调查的二次分析研究，基于CDC从1957年起进行的基于人口学和横断面的研究（Jemal，JAMA Oncol，2018），研究中采用年龄和吸烟史来确定是否适合LCS。研究终点包括在适合LCS人群中进行LCS自我报告CT检查率，使用调查权重来计算全国范围的估计值。
在研究中比较了2010年（NLST之前）与2015年（美国预防服务工作组USPSTF建议LCS的1年之后）。研究结果发现在美国仅有3-4%的高危人群接受了LCS，在2010年及2015年之间，无论是全体人群还是基于人口统计学、肺癌危险因素及医疗可及性等不同亚组中，LCS的采纳率都没有明显改变。另外还有2.4%的不符合筛查的吸烟者接受了LCS。一些警示，一些通过自我报告的患者并没有意识到他们为了筛查肺癌进行了一次CT检查，在USPSTF指南发布的一年之后，对LCS观念的改变的时机还未成熟。
但是前沿的统计表明在2017年来自医保和私人保险数据显示，在680万具有适应证的人群中，只有74,000的患者接受了LCS（Green & Bach社论，Ann Intern Med，1/18）。因此，目前在全国范围内在目标人群中进行LCS进展缓慢，同时在一些没有适应证的患者中进行了不恰当的筛查，这与来自4个医疗体系的数据相一致（Gould，Ann ATS，12/17）。较近有许多文章都在探讨潜在的障碍关于如何采纳并运用LCS，同时使用一些策略来克服以上的问题（Cardarelli，Cancer Epidemiol，2/17；Gesthaler，Chest，7/17；Gould，Annals ATS，12/17；Crosbie，Thorax，2/18）。例如ATS和ALA将在较近公布一个专门介绍如何部署肺癌筛查指南的网站，用于加强LCS的推广。
5、肺癌筛查研究-患者选择及成本效益分析研究
目前LCS的患者选择还存在争议，USPSTF和CHEST指南介绍根据年龄和吸烟包年来确定患者的选择。NCCN指南里建议通过一些风险预测模型（例如，Rammemagi PLCOM2012模型）来进行患者选择，借此提高高危患者筛查的有效性，目前一共有9种类似的预测模型用于LCS的筛查（Katki，Ann Intern Med，2018）。
但是一些存在的问题包括，在一些具有极高危肺癌风险的患者，同时也合并其他致死性疾病的风险，目前为止基于风险预测的筛查项目的成本效益分析还没有进行。Kumar等建立了一个LCS中基于风险预测的成本-效益模型，在研究中利用了NLST的数据，通过多元回归模型来计算。研究基于7年中肺癌死亡风险将NLST的患者进行分层，研究终点包括预期寿命，质量调整预期寿命，LDCT vs 胸片的成本及增量成本效果比。
研究结果显示在肺癌的高危组里，患者年纪更大、吸烟量更多，同时更多合并有其他疾病，例如在较高危组和较低危组，肺气肿的发病率为23% vs 1%。LCS通过在高危患者组中预防肺癌死亡的获益，会被其他导致死亡的病因所削弱。在成本效益研究中发现，LCS在所有风险级别组中都具有成本效益，同时随着患癌风险的增加，获益更多。但当考虑到生活质量时，成本效益的影响会被减弱。
近期，ATS会在AJRCCM上发表关于如何在LCS决策中考虑合并症的研究声明。
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