磷酸酶是一类在许多细胞信号传导通路中发挥重要作用的蛋白质，但科学家们很难找到有效的小分子化合物去抑制它们的功能，并且研发相应药物。

据海外医疗服务机构厚朴方舟了解到，诺华生物医学研究院(NIBR)的科研人员设计了一种非常新颖的方式来限制其中一个磷酸酶——SHP2。他们发现了几种化合物可以“沉默”，或者说“关闭”其蛋白功能。该研究小组继续证明了这种化合物可以像“分子胶水”一样在小鼠模型里面杀死人类癌细胞，NIBR的科研人员正在针对这些化合物进行优化，旨在发展成适合人体的新型抗癌药物。

SHP2行使其功能就像门上面的合页一样：只有当它处于打开状态的时候才有蛋白活性。如果它一合上，就没有功能了。它们可以像‘胶水’一般把SHP2粘合起来，起到抑制SHP2蛋白活性的作用。

SHP2的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2)，多位于EGFR，FGFR2，HER2和ALK等受体酪氨酸激酶下游，参与MAPK等诸多重要的信号通路来调控细胞生长和分裂，SHP2与多种癌症致病息息相关。

对SHP2的深度理解源于一项大规模的基因敲除实验。NIBR的研究人员以390多条人类癌细胞系为基础，逐一敲除掉了约7500个基因(大约人类基因组的三分之一)，然后去观察细胞行为。该小组发现了一个令人震惊的现象：SHP2表达水平的降低很容易抑制癌细胞的存活，也就是说癌细胞们非常依赖SHP2蛋白活性。鉴于SHP2抑制剂已明确的治疗潜力，研究人员更加下决心去寻找分子候选物。但他们必须克服一大主要障碍：该蛋白质的结构。

负责SHP2活性的主要部位具有巨大的正电荷，比较易于吸引带负电荷的分子。NIBR的科学家们以前已经发现了好几个可以阻止SHP2功能的化合物，但它们都带负电荷。因为带电分子很难穿过细胞膜并到达它们的靶标，这一特点使得这些分子化合物很难成为有潜力的候选药物，NIBR的蛋白质组化学中心的执行董事Travis Stams说道：“在集中瞄准SHP2的活性位点两年之后，我们决定采取退后一步、另辟蹊径。我们有一种预感，可能用一种截然不同的方式来关闭这种蛋白的功能。”

研究人员于是把目光投入到SHP2的不同构象上。他们意识到，只有当该蛋白质像合页一样打开的时候，活性位点才有可能露出来。是不是把SHP2蛋白质像“关门”一样合上，就能够关闭沉默它的活性呢?于是该团队设计了一个非常规的、多步骤化学筛选。

使用晶体学和诱变实验，科学家们发现了一类化合物，它们可以填补SHP2蛋白质上靠近“转轴”处的一个洞，然后像“胶水”一样把其粘起来。当他们把这种“分子胶水”使用到长有癌细胞的小鼠体内，癌细胞竟然较终消失了。

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