两项独立的研究揭示了对脑癌和其他几种癌症一般发现的遗传突变功能的新见解，并在此过程中确定了一种潜在的新治疗策略。
 
研究表明，这些突变的癌细胞，影响称为IDH的基因，具有修复DNA损伤的能力受损。研究人员在2017年美国癌症研究协会（AACR）年会上报道，用PARP抑制剂治疗这些细胞，进一步破坏DNA修复的药物有效杀死细胞。
 
虽然具有IDH突变的低级 胶质瘤通常比缺乏突变的化学治疗方法更敏感，但是在治疗后，该疾病往往作为更具侵袭性的肿瘤而恢复，神经元的 Chun Zhang Yang，Ph.D.解释说- NCI癌症研究中心的肿瘤科，以及其中一项研究的主要研究者。

△PARP酶帮助修复受损的DNA。PARP抑制剂阻断这种修复机制，导致一些癌细胞死亡。

 
两个独立的研究小组 - 一个由杨博士领导，另一个由耶鲁医学院的Ranjit Bindra博士领导，旨在调查为什么IDH突变胶质瘤更容易受到化学治疗方法的影响，以及是否扩大这一脆弱性杀死更多的胶质瘤细胞。
 
两组都发现IDH突变削弱了神经胶质瘤细胞修复DNA的能力。此外，他们发现，这种弱点可以利用PARP抑制剂来利用。耶鲁大学的研究人员显示，PARP抑制剂以IDH突变而不是具有正常IDH的细胞杀死胶质瘤细胞。NCI团队报道，PARP抑制剂可增强化疗治疗对IDH突变细胞的毒性作用。
 
NCI团队以前报告了他们在癌症研究中的研究成果，而耶鲁大学的研究组织以前在科学转化医学中发表了他们的发现。
 
增强DNA损伤
一些癌症治疗，如化疗和放射，会损害DNA。如果损伤不广泛，细胞可以经常修复并进行。但如果细胞修复DNA的能力有缺陷，那么它们可能无法恢复，通常会死亡。
 
例如，在BRCA1或BRCA2基因中具有某些突变的卵巢癌细胞具有降低的DNA修复能力。研究表明，这些细胞对PARP抑制剂的影响特别敏感，如美乐与药物管理局批准的奥拉帕利（Lynpararib），用于治疗一些BRCA罕见卵巢癌的妇女。
 
现在NCI和耶鲁大学的研究小组已经表明，IDH基因中的某些突变可能在胶质瘤和潜在的其他癌症中呈现相同的治疗机会，因为BRCA突变在卵巢癌中发生。
 
IDH1和IDH2是通常产生细胞代谢所需分子的酶。然而，在胶质瘤和其他癌症中发现的突变型IDH酶具有产生称为2-HG的不寻常分子的新型能力。2-HG对细胞生物学有很多不同的影响，尽管与某些癌症发展的确切联系尚不清楚。赋予基因新功能的突变称为“新形态”。
 
在他们的研究中，Bindra博士的研究小组发现，几种具有新型IDH突变的癌细胞系降低了DNA修复能力。另外的实验表明，2-HG可能是造成这种缺陷的原因：向具有正常IDH的癌细胞系添加2-HG 可抑制其修复DNA的能力。
 
由于具有DNA修复缺陷的细胞对进一步阻断DNA修复的药物的敏感性增加，耶鲁大学的研究人员用奥拉帕布治疗了人神经胶质瘤细胞，发现IDH1突变细胞确实比PARH1正常细胞对PARP抑制剂更敏感。
 
和在荷IDH1 -mutant结肠或宫颈癌异种移植肿瘤，奥拉帕尼减缓肿瘤生长比对照治疗更好。奥拉巴利不影响具有正常IDH的结肠癌或子宫颈癌肿瘤的生长。
 
另一方面，他们发现用阻断突变体IDH酶（称为IDH抑制剂）产生2-HG的药物治疗IDH泛素结肠癌或宫颈癌细胞逆转DNA修复缺陷，并使细胞对PARP抑制剂不敏感。
 
Bindra博士在AACR新闻发布会上介绍了他们的研究结果，他们认为，对于具有新型IDH突变的癌症，PARP抑制剂可能比IDH抑制剂更有效。IDH抑制剂正在临床试验中进行检测，作为IDH1型胶质瘤患者的潜在治疗方案。
 
乔治城伦巴第综合癌症中心主任路易•维纳（Lewis M. Weiner）医生说：“肿瘤学家的反射方法”一直是阻止致癌基因，突变基因推动癌症的发展。Bindra博士解释说，因为IDH突变的作用就像致癌基因一样，所以假定它们应该被阻止。
 
“这些数据表明...正确的方法不是认为所有突变都应该被抑制，而且有突变会产生可以被利用的漏洞，”韦纳博士补充说。
 
在AACR会议上，扬克辛·卢，博士，NCI的神经肿瘤科，提出从NCI集团对PARP抑制剂的活性研究了类似的证据IDH -mutant胶质瘤。
 
他们发现替莫唑胺是胶质瘤患者的标准治疗，比具有正常IDH的IDH1突变产生更多的DNA损伤和杀死更多的胶质母细胞瘤细胞。另外的实验表明，IDH1突变成胶质细胞瘤细胞在其代谢中具有改变，从而阻止有效的DNA修复。当他们处理IDH -mutant成胶质细胞瘤细胞与奥拉帕尼和替莫唑胺，他们发现，奥拉帕尼增强了DNA损伤和替莫唑胺的杀伤作用。
 
杨博士说：“我们的研究揭示了这种联合治疗作为低级胶质瘤临床治疗的未来发展方向。他补充说，类似的联合治疗策略可能适用于具有DNA修复缺陷的其他癌症类型。
 
临床试验
Bindra博士及其同事正在开展NCI赞助的奥拉巴利II期临床试验，该研究的癌症患有新型IDH突变，他在AACR会议上宣布。除神经胶质瘤外，新生型IDH突变也存在于急性骨髓性白血病，肝癌，结肠直肠癌和其他几种癌症中。
 
研究人员预计今年晚些时候开始招募患者，并将使用NCI-MATCH研究中使用的DNA测序技能来评估和鉴定癌症具有新型IDH突变的患者。
 
根据自己的工作和相关的研究，Bindra博士及其同事希望2-HG可以作为对PARP抑制剂治疗敏感的癌细胞的生物标志物。他们计划测量参与者肿瘤中的2-HG水平，以确定它们是否与奥拉帕利的反应相关。
 
杨博士及其同事在NCI也在低分位胶质瘤患者中设计奥拉巴利和替莫唑胺的临床试验。
 
Bindra博士指出，尽管近80％的低级胶质瘤患者具有新型的IDH突变，但奥拉帕利可能具有穿过血脑屏障并达到这些肿瘤的能力有限。
 
然而，来自复发性胶质母细胞瘤患者的奥拉巴立和替莫唑胺进行临床试验的初步证据  表明，奥拉巴利可以穿透一些胶质母细胞瘤。他补充说，知道奥拉巴利是否可能渗透低级胶质瘤的知之甚少。由格拉斯哥大学教授安东尼·查默斯（Anthony Chalmers）教授领导的这项试验正在招募参加者。

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