低级别胶质瘤一般指WHO1～2级的胶质瘤，肿瘤生长缓慢，是儿童常见的原发性脑恶性肿瘤之一。虽然低级别胶质瘤恶性程度较低，但是由于低级别胶质瘤很难完全切除，且复发率较高，多次复发后可能进展为高别胶质瘤，因此需要有效的药物来提高预后效果。

当地时间4月23日，美国FDA宣布已加速批准泛RAF激酶抑制剂Ojemda（tovorafenib）上市，用于治疗6个月及以上的，存在BRAF融合或重排，或BRAF V600突变的复发或难治性儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者。

这是FDA率先批准的，针对携带BRAF重排（包括融合）变异儿童低级别胶质瘤患者的全身治疗。

▲图源：参考来源[1]

Ojemda（tovorafenib）是一款高度特异性泛RAF激酶抑制剂，它能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长，并且具有大脑渗透性。

此次FDA批准tovorafenib主要是基于FIREFLY-1临床2期试验的数据。研究纳入了携带激活BRAF突变的，6个月至25岁患有复发或进展性低级别脑胶质瘤患者，评估了Ojemda治疗的效果。

研究结果显示，在采用RANO高别胶质瘤评估标准（RANO-HGG）评估时，Ojemda的缓解率为67%，中位缓解持续时间为16.6个月；在采用RAPNO低级别胶质瘤评估标准（RAPNO-LGG）评估时，Ojemda的缓解率为51%，中位缓解持续时间为13.8个月；在采用RANO低级别胶质瘤评估标准（RANO-LGG）评估时，Ojemda的缓解率为53%，中位缓解持续时间为14.4个月[2]。

▲图源：创客贴

获批于脑胶质瘤领域的BRAF抑制剂

MAPK通路失调已被证明发生在许多癌症类型中，并且它是癌症中常见的突变致癌通路之一，而RAF蛋白则是MAPK通路中关键的激酶。在儿童低级别脑胶质瘤患者中，BRAF基因融合是常见的癌症驱动因素。

FDA已批准3种BRAF抑制剂（vemurafenib、dabrafenib和encorafenib）用于治疗某些携带BRAF V600E或V600K突变的实体瘤，但尚未有BRAF抑制剂获批用于单药治疗脑胶质瘤。

2023年，儿童低级别脑胶质瘤领域迎来头款BRAF抑制剂组合治疗：BRAF抑制剂Tafinlar（dabrafenib，达拉非尼）+MEK抑制剂Mekinist（trametinib，曲美替尼）。

2023年3月，美国FDA批准BRAF抑制剂Tafinlar（dabrafenib，达拉非尼）+MEK抑制剂Mekinist（trametinib，曲美替尼）的组合治疗，用于治疗1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（LGG）儿童患者；FDA还批准了Tafinlar和Mekinist的液体制剂。

这标志着BRAF/MEK 抑制剂率先在小至一岁患者中应用，也使得Tafinlar+Mekinist成为率先获批用于治疗BRAF V600E LGG儿童患者的联合靶向治疗[3]。

▲图源：参考来源[3]

FDA 批准 Tafinlar + Mekinist 是基于 II/III 期 TADPOLE 试验 (NCT02684058) 的结果。研究显示，Tafinlar/Mekinist与标准化疗相比，显著提高了携带BRAF V600变异的儿童低级别胶质瘤（LGG）患者的总缓解率，并降低患者疾病进展或死亡风险，有望为低级别胶质瘤患儿提供新的治疗标准。

具体数据为：Tafinlar/Mekinist治疗低级别脑胶质瘤的总缓解率为47%，而对照组仅为11%；Tafinlar/Mekinist组的中位无进展生存期（PFS）为20.1个月，而对照组仅为7.4个月，延长无进展生存期近三倍；采用Tafinlar/Mekinist治疗的患者肿瘤缩小或疾病稳定的概率为86%，而对照组仅为46%，近乎成倍增长。

除此之外，还有不少药物正在研究中，有望为更多脑胶质瘤儿童患者带来更好的预后效果。

总而言之，随着医疗技术的不断发展，越来越多的新药和新技术获批于儿童脑胶质瘤治疗领域，包括靶向治疗、质子治疗等在内的先进治疗方案为患儿带来了更多治疗选择，提高了患儿治疗的效果。

参考来源：

[1]FDA grants accelerated approval to tovorafenib for patients with relapsed or refractory BRAF-altered pediatric low-grade glioma | FDA

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tovorafenib-patients-relapsed-or-refractory-braf-altered-pediatric

[2]Day One Announces Updated FIREFLY-1 Data for Tovorafenib and Completion of Rolling NDA Submission to FDA for Relapsed or Progressive Pediatric Low-Grade Glioma (pLGG) | Day One Biopharmaceuticals, Inc.

https://ir.dayonebio.com/news-releases/news-release-details/day-one-announces-updated-firefly-1-data-tovorafenib-and

[3]Novartis Tafinlar + Mekinist approved by FDA for pediatric

https://www.globenewswire.com/news-release/2023/03/16/2629247/0/en/Novartis-Tafinlar-Mekinist-approved-by-FDA-for-pediatric-patients-with-BRAF-V600E-low-grade-glioma-the-most-common-pediatric-brain-cancer.html

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