肺癌NCCN指南是由美国国立综合癌症网络发布的肺癌治疗权威指南，是全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考。前不久，肺癌NCCN指南发布了2021更新版本，指南中就肺癌靶向治疗内容进行了更新，纳入了一些新药。接下来，厚朴方舟就带为大家介绍下2021肺癌NCCN治疗指南9大靶点的治疗方案盘点。

图源：pexels

　　针对非小细胞肺癌的靶点有：EGFR、EGFR 20ins、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET 9大靶点，接下来一一为大家介绍。

　　一、非小细胞肺癌靶点：EGFR

　　EGFR是一种跨膜受体型酪氨酸激酶，在非小细胞肺癌中存在过表达和/或发生突变，在所有非小细胞患者中，EGFR突变占40%-50%[1]。

　　其中经典型突变为外显子19和外显子21，占90%。简单来说就是外显子19和外显子21比较容易受环境致癌物的攻击，突变后可能进一步激活EGFR信号转导通路，在非小细胞肺癌的发生、发展中或起到重要作用。

　　目前用于治疗EGFR突变非小细胞肺癌的药物有：厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼；其中，奥希替尼被推荐为一线治疗，无进展生存时间明显获益达到18.9 个月，疗效作用时间达到17.2个月。

　　二、非小细胞肺癌靶点：EGFR 20ins

　　在EGFR突变中还存在着一种特殊的亚型，EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20in)，该突变治疗难度较大，对各类EGFR-TKI药物均不敏感。

　　2021年5月，美国FDA批准靶向药Rybrevant治疗用于铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者，总体缓解率可以达到40%，中位反应时间达到11.1个月；该药物的出现打破了EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌患者无药可医的局面，具有里程碑式意义。

FDA批准靶向药Rybrevant，图源：参考来源[8]

　　2010年9月，美国FDA批准肺癌创新药物Exkivity，用于治疗先前接受含铂化疗期间或之后病情进展、经FDA批准的检测方法证实为携带表皮生长因子受体(EGFR)20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，经该药物治疗后客观缓解率达到28%、中位缓解持续时间达到17.5个月、疾病控制率达到78%、中位总生存期达到24个月；1年生存率达70%、中位无进展生存期达到7.3个月，并且在携带各种不同的EGFRex20ins突变NSCLC患者中均观察到了治疗反应。

图源：参考来源[7]

　　三、非小细胞肺癌靶点：KRAS

　　KRAS也是NSCLC中常见的突变致癌基因之一，在伴有吸烟史和组织类型是腺癌的年轻女性患者中突变率较高[2]，虽然临床上很早就开展了针对该靶点的研究，但依旧没有发现有效的靶向药物。

　　然而，2021年5月，KRAS突变的非小细胞肺癌迎来了曙光。全球初款KRAS靶向药问世，Sotorasib获美国FDA批准，用于治疗KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者。一项单组2期试验结果显示，经Sotorasib治疗后，中位反应持续时间为11.1个月，疾病控制率达到80.6%，中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为12.5个月[3]。

FDA批准靶向药Sotorasib，图源：参考来源[9]

　　四、非小细胞肺癌靶点：ALK

　　ALK阳性非小细胞肺癌是一种比较少见但凶险独特的肺癌亚型，我国每年新发ALK阳性非小细胞肺癌病例数接近35000例，有研究发现，ALK阳性非小细胞肺癌患者的2年及3年累计脑转移发病率分别为45.5%和58.4%[4]。

　　目前，美国FDA已批准克唑替尼(Xalkori)、色瑞替尼(Zykadia)、艾乐替尼 (Alecensa)、Brigatinib (Alunbrig)、劳拉替尼(Lorbrena)用于治疗ALK基因改变的晚期肺癌患者。

　　其中，艾乐替尼已获得 FDA 的批准成为 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者一线治疗，中位无进展生存时间达到34.8个月。

　　五、非小细胞肺癌靶点：ROS1

　　ROS1是一种受体酪氨酸激酶，大约1%-2%的非小细胞肺癌患者存在ROS1基因突变;这种突变常见于具有腺癌亚型的非小细胞肺癌且肿瘤呈阴性的ALK、KRAS和EGFR突变的人群。

　　FDA批准治疗该突变非小细胞肺癌的药物有：克唑替尼(Xalkori)、色瑞替尼(Zykadia)、劳拉替尼(Lorbrena)、恩曲替尼(Rozlytrek)，其中恩曲替尼和克唑替尼获FDA批准作为ROS1重排晚期非小细胞肺癌一线用药。

　　六、非小细胞肺癌靶点：BRAF

　　BRAF突变率占非小细胞肺癌的2%-4%，主要为腺癌[5]，BRAF突变虽在非小细胞肺癌中发生比例较低，但是突变患者容易发生转移，并且预后差，治疗手段有限；随着靶向治疗的不断深入，晚期患者的预后得以改善。

　　美国FDA批准了2款药物用于治疗该突变的非小细胞肺癌，Dabrafenib (Tafinlar)和Trametinib (Mekinist)，一线治疗方案优先为达拉非尼联合曲美替尼。

　　七、非小细胞肺癌靶点：NTRK

　　NTRK 融合发生在许多类型的肿瘤中，在非小细胞肺癌中约占1%，NTRK重排肿瘤对选择性 TRK 抑制剂高度敏感，FDA批准对于先前接受过全身治疗的 NTRK 融合的晚期患者非小细胞肺癌，推荐使用拉罗替尼或恩曲替尼。

　　八、非小细胞肺癌靶点：MET

　　MET是肝细胞生长因子的受体，已被确定为几种人类恶性肿瘤的新靶点，包括非小细胞肺癌。在非小细胞肺癌中，大约3%-4%的病例中观察到MET ex14RET突变；研究发现，高水平MET扩增可作为MET靶向治疗疗效的潜在预测标志物；FDA批准药物为Capmatinib (Tabrecta)和tepotinib (Tepmetko)。

　　九、非小细胞肺癌靶点：RET

　　RET突变在 1%～2% 的腺癌中发现，在年轻和从不吸烟的患者中更常见，RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制；FDA批准的药物为Selpercatinib (Retevmo)和pralsetinib (Gavreto)。

　　靶向治疗为非小细胞肺癌患者提供了有效和有针对性的选择，个性化治疗为每位患者提供 更多生存机会。除了指南中推荐的这9个靶点外，还有很多靶点和药物正在被积极开发和研究，包括RAS 突变、PIK3CA、AKT1、PTEN改变等，相信在研究人员的努力下会非小细胞肺癌靶向治疗的发展会更上一层楼。厚朴方舟是国内知名海外医疗服务机构，与日本、美国等知名权威医院有长期深入的合作，可以为罹患肺癌的患者提供远程会诊以及一站式出国看病服务，如有需要可以在线咨询医学顾问或拨打400-086-8008

　　参考来源：

　　[1] Midha A, Dearden S, McCormack R. EGFR mutation incidence in non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology: a systematic review and global map by ethnicity (mutMapII). Am J Cancer Res. 2015;5(9):2892-2911. Published 2015 Aug 15.

　　[2] Shepherd FA, Domerg C, Hainaut P, et al. Pooled analysis of the prognostic and predictive effects of KRAS mutation status and KRAS mutation subtype in early-stage resected non-small-cell lung cancer in four trials of adjuvant chemotherapy. J Clin Oncol, 2013, 31(17): 2173-2181. doi: 10.1200/JCO.2012.48.1390

　　[3] Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation

　　[4] 尹强, 刘群, 李文良,等. ALK融合基因阳性非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展[J]. 中国肿瘤临床, 2020, v.47(02):47-50.

　　[5] 刘夏, 钟殿胜. BRAF突变型非小细胞肺癌免疫检查点 抑制剂治疗进展[J]. 中国肺癌杂志,2019年22卷09期, 2019, 22(9):583-589.

　　[6] NCCN非小细胞肺癌2021.5版

　　[7] Takeda’s EXKIVITY™ (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion+ NSCLC

　　[8] FDA approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer

　　[9] FDA Approves First Targeted Therapy for Lung Cancer Mutation Previously Considered Resistant to Drug Therapy

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