晚期非小细胞肺癌的免疫治疗在2015年被美国FDA正式批准为二线治疗方案，到现在NCCN （美国国立综合癌症网）指南建议 Pembrolizumab （帕博利珠单抗）用于 PD‑L1 高表达的非小细胞肺癌的一线治疗，ICI（免疫检查点抑制剂）正式成为肺癌的一线药物。非小细胞肺癌的一线二线免疫治疗方案变得更加丰富，其中包括单药使用和联合给药多种方案的治疗。对于肺癌晚期来说，目前肺癌的免疫治疗主要是免疫检查点抑制剂，那么免疫治疗药物的效果到底如何？

（图源：日本国立癌症研究中心东医院）

晚期肺癌免疫治疗药物的效果介绍

免疫治疗药物的出现，有效的延长了晚期肺癌患者的生存时间，并且改善了患者的生活质量。针对晚期或转移性肺癌的免疫治疗药物包括以下几种：

1、Pembrolizumab （帕博利珠单抗）

2019年世界肺癌大会公布的结果显示，与标准一线含铂化疗相比，Pembrolizumab 单药一线治疗可以显著延长 TPS≥1% 的驱动基因无突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的总生存期。2020年ESMO亚洲会议报道了KEYNOTE-042研究中国人群的数据：延长了17个月的随访时间后 结果与之前保持一致，PD-L1 ≥ 50%、≥ 20%以 及≥ 1%的人群中，帕博利珠单抗均显著优于对照组化疗，中位OS时间分别为24.5个月∶ 13.8个月、 21.9个月∶ 13.5个月以及20.2个月∶ 13.5个月，且安全性好。这与KEYNOTE-042全球队列的数据一致，支持帕博利珠单抗单药在驱动基因阴性、PD-L1阳性的晚期中国NSCLC患者的一线使用。

2、Atezolizumab（阿替利珠单抗）

日前日本厚生劳动省（MHLW）批准PD-L1免疫检查单抑制剂atezolizumab（Tecentriq，阿替利珠单抗），作为一线单药治疗方案，用于治疗尚未接受过化疗、PD-L1阳性、不可切除性晚期或复发性非小细胞肺癌患者。Atezolizumab可以直接与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1配体蛋白结合的单克隆抗体，通过阻断PD-L1通路，Atezolizumab可以有效激活T细胞。该适应症的获批，将为部分非小细胞肺癌患者带来无需化疗的一线治疗方法。Atezolizumab也于2020年2月获得中国国家药品监督管理局批准用于治疗小细胞肺癌（SCLC），成为为国家药品监督管理局批准的第二款PD-L1抗体。

3、Tislelizumab（替雷利珠单抗）

ASCO年会报道了研究Rational-307 研究证明替雷利珠单抗联合卡铂＋紫杉醇/白蛋白紫杉醇可显著提高患者PFS时间，替雷利珠单抗联合化疗后，有更多的患者出现了肿瘤明显缩小的现象，可以成为晚期鳞癌一线治疗的一种选择。替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者客观缓解率（ORR）更高（73/75% vs 50%）。并且缓解持续时间（DoR）更长（8.2/8.6m vs 4.2m)。虽然有49.6%的化疗组患者在治疗后出现缓解，但是缓解时间平均只有4.2个月；相比之下，经过替雷利珠单抗联合化疗治疗的患者，缓解时间中位数分别提高到8.2个月和8.6个月。

4、nivolumab（纳武利尤单抗）

一项名为CheckMate-078的研究显示，与化疗组比，纳武利尤单抗注射液可降低32%的死亡风险和23%的疾病进展风险;其中随机III临床研究，纳武利尤单抗被批准用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。纳武利尤单抗是初个在中国启动的PD-1抑制剂临床研究，90%为中国患者，其主要终点为总生存期（OS）。

5、Tiragolumab（替瑞利尤单抗）

Tiragolumab获得美国FDA授予的突破性药物资格认定(BTD)，Tiragolumab通过与TIGIT(免疫细胞上的蛋白质受体)结合，可增强潜在的人体免疫反应，从而起到免疫放大器的作用。替瑞利尤单抗联合阿替利珠单抗(Tecentriq, atezolizumab)一线治疗不携带EGFR或ALK基因变异、PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。TIGIT和PD-L1的阻滞可以协同使T细胞重新激活并增强NK细胞的抗肿瘤活性。CITYSCAPE研究表明，同时靶向免疫抑制受体TIGIT和PD-L1，可以通过潜在地放大免疫反应来增强抗肿瘤活性。相关研究数据已经在美国临床肿瘤学会(ASCO)2020年虚拟科学会议上发表。

6、Durvalumab（度伐利尤单抗）

CASPIAN的三期临床试验的数据结果显示，Durvalumab联合化疗组的中位总生存期（OS）为13个月，而单纯化疗组的中位总生存期（OS）为10.3个月，显示出具有统计学意义和临床意义的改善。无进展生存期（PFS）中位值方面，Durvalumab联合化疗组为5.1个月，单独化疗组为5.4个月，在免疫治疗中并未显示统计学意义。Durvalumab联合化疗组的客观缓解率（ORR）为68％，单纯化疗组为58％。Durvalumab也是初个在广泛期小细胞肺癌患者中显示出生存受益和改善持久缓解的肿瘤免疫治疗药物。

7、cemiplimab（西米普利单抗）

相关结果显示，在整体人群中，与化疗相比，cemiplimab将疾病死亡风险降低了32%。cemiplimab组中位OS为22个月，而化疗组为14个月;与化疗相比，cemiplimab治疗还显著延长了PFS，将疾病进展或死亡风险降低了41%。该批准是基于一项开放标签、随机、多中心III期EMPOWER-Lung 1 (NCT033088540)研究。2021年2月22日，美国FDA批准PD-1抑制剂cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达≥50%、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者。

免疫检查点抑制剂作用原理（图源：日本国立癌症研究中心）

在肺癌的免疫治疗方面，2014年日本医科大学癌症诊疗中心主任的久保田馨教授就领导组建了针对免疫检查点抑制剂的“副作用管理团队(ICMT)”，并编撰了《免疫检查点抑制剂副作用的院内处置指导手册》。久保田馨教授是日本医科大学呼吸科教授、日本医科大学附属医院癌症中心主任、日本医科大学附属医院化疗科主任。在肺癌治疗方面久保田馨教授具有丰富的临床经验。对小细胞肺癌的治疗也在进行深入研究，并且提出了临床研究方法。

2020年NCCN指南建议免疫单药或免疫联合用于一线治疗，对于EGFR和ALK阴性且PD-L1 1%~49%的患者，建议免疫联合化疗(I类)；对于对于EGFR和ALK阴性且PD-L1≥50%患者，建议Pembro单药治疗(I类)。免疫治疗药物的研究推进为更多的患者带来了新的治疗选择。期待未来会有更多药物研究与联合治疗方法为晚期肺癌患者带来生存获益。有关免疫治疗药物对早期肺癌还有小细胞肺癌的多项研究也正在进行中，厚朴方舟与久保田馨教授签约建立了合作关系，还与日本及美国的多家医院有深入合作关系，有免疫治疗需求和想要咨询更多的患者可以选择在线咨询医学顾问。

参考来源

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