美国食品和药物管理局（FDA）日前批准，新药Lynparza（olaparib，奥拉帕尼）用于治疗已发生扩散的乳腺癌。

这是该药初次获批用于治疗某种基因突变导致的乳腺癌。该药物主要用于生殖细胞BRCA基因突变（gBRCAm）且人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的转移性乳腺癌。

FDA同时批准了奥拉帕尼的伴随诊断检测——BRACAnalysis CDx，包括检测乳腺癌患者血液样本中的BRCA突变，用于筛选适合采用奥拉帕尼治疗的患者。

乳腺癌是美国的常见癌症，据美国国家癌症研究所等机构预测，美国今年会有超过25万女性被查出患有乳腺癌。医学研究表明，大约20-25％的遗传性乳腺癌患者和5-10％的任何类型的乳腺癌患者都有BRCA突变。乳腺癌也是中国女性排名前列的癌症。奥拉帕尼的获批对于急需治疗的患者来说非常重要。

什么人适合用奥拉帕尼？

奥拉帕尼可用于治疗已接受至少3种化疗药物治疗的晚期卵巢癌患者，维持治疗输卵管癌、原发性腹膜癌等患者，目前又获批用于治疗BRCA基因突变（gBRCAm）且HER2阴性的转移性乳腺癌。

药物作用原理

奥拉帕尼是一款PARP（多聚ADP-核糖聚合酶）抑制剂，能够阻断DNA酶，使癌细胞内的DNA难以修复，从而导致细胞死亡，延缓或阻断肿瘤发展。

BRCA突变

BRCA1及BRCA2（乳腺癌易感基因1/2）是位于17号及13号染色体的抑癌基因，其通过同源重组修复机理修复错配基因保证DNA的稳定性，防止细胞变异。

BRCA基因发生功能缺失性突变即有害突变后可以导致DNA修复障碍从而诱发肿瘤的发生。对于非遗传的卵巢乳腺肿瘤中，BRCA突变在ER阴性乳腺癌、三阴性乳腺癌及浆液性卵巢癌中更为常见。

如图，对于BRCA1或BRCA2基因突变的女性，其终身罹患上述两种癌症的风险显著增加，一生患乳腺癌的风险高达80%。而且携带BRCA1或BRCA2基因突变的乳腺癌患者，往往发病年龄较早（40岁之前），其发病几率是常人的几十倍。

在相关肿瘤多发的家族中要注意排查是否属于BRCA1/2突变引起的HBOC的情况。而对于携带BRCA1/2有害突变的高危女性一定要注意定期体检排查肿瘤。

奥拉帕尼试验数据

此次FDA批准奥拉帕尼用于携带BRAC突变、HER2阴性的转移性乳腺癌，是基于该药物的OlympiAD III期试验数据。

OlympiAD是一项随机、开放性、多中心的III期试验，旨在评估奥拉帕尼片剂（300 mg，每日两次）对照“医生选择”的化疗方案（卡培他滨、长春瑞滨或艾瑞布林），治疗HER2阴性转移性乳腺癌伴有BRCA1或BRCA2突变患者的效果和不受威胁性。

来自欧洲、亚洲、北美和南美19个国家的302位患者参与了试验。他们中有约一半的患者（152人）为雌激素或/和孕激素受体阳性，另一半的患者（150人）为三阴性。有205位患者被分配至奥拉帕尼治疗组。

这些患者在入组临床试验之前，均在新辅助治疗、辅助治疗或转移治疗环境中接受过蒽环类（除非存在禁忌）和紫杉类化疗，且先前用于治疗转移性疾病的化疗方案不超过两项。激素受体阳性患者需要接受过至少一种内分泌药物治疗，或者被证明不适合接受内分泌药物治疗。先前采用内分泌药物的治疗方案不被视为先前使用过的化疗方案。

试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕尼显著延长了患者的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡风险降低了42％（中位7.0 vs 4.2个月）。存在可测量病灶的167名患者服用奥利帕尼，客观缓解率达到了52％，而化疗组66位患者的客观缓解率仅为23％。

此外，奥拉帕尼组患者的完全缓解率高达7.8％，而化疗组仅为1.5％。

OlympiAD试验的相关数据已在2017年6月的《新英格兰医学杂志》上发表。

不受威胁性和有效性

奥拉帕尼用于治疗乳腺癌的不受威胁性和有效性在包含302位HER2阴性、伴有生殖系BRCA突变的转移性乳腺癌患者的随机临床试验中得到证实。该试验测量了治疗后肿瘤无进展生存期（PFS）。服用奥拉帕尼组患者的中位PFS为7个月，而化疗组患者的中位PFS为4.2个月。

奥拉帕尼常见的副作用包括低水平的红细胞（贫血），低水平的某些白细胞（嗜中性粒细胞减少症，白细胞减少症），恶心，疲劳，呕吐，感冒（鼻咽炎），呼吸道感染，流感，腹泻，关节疼痛（关节痛/肌痛），异常味觉（味觉障碍），头痛，消化不良（消化不良），食欲下降，便秘和炎症以及口腔溃疡（口腔炎）。

严重副作用包括某些血液或骨髓癌（骨髓增生异常综合征/急性骨髓性白血病）的发展和肺部炎症（肺炎）。 奥拉帕尼会对发育中的胎儿造成伤害;应该告知女性对胎儿的潜在风险，并采取有效的避孕措施。服用奥拉帕尼的女性不应该哺乳，因为这可能会对新生儿造成伤害。

奥拉帕尼获批意义

药物获批表明，通过查找癌症背后的基因学因素来开发药物，可以超出癌症种类界限产生效果。同时意味着奥拉帕尼是精准肿瘤新药开发的典型。

目前全球共有3个PARP抑制剂获批上市，但除了奥拉帕尼外，另外2个目前都局限在卵巢癌的适应症上。奥拉帕尼是用于乳腺癌治疗的PARP抑制剂。

中国上市情况

2017年12月1日，奥拉帕尼在中国递交的上市申请正式获得CDE承办受理。

国家食品药品监督管理总局药品有关信息显示，奥拉帕尼治疗BRCA突变的晚期卵巢癌及晚期转移性乳腺癌III期临床试验也正在进行。奥拉帕尼上市申请的承办受理仅是开始，具体上市时间仍不确定。

目前，国内企业开发的PARP抑制剂还都处于I期临床阶段，全球获批的3种PARP均未在国内上市。

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