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美国看病:探索利用TALEN基因组编辑治疗心血管疾病

【本文为疾病百科知识,仅供阅读】  2019-01-03  作者:厚朴方舟  

心脏疾病是较常见的慢性病,发病率非常的高,包括心脏病、中风以及其他心脏及血管的疾病,每年心血管疾病大约导致全球1800万人死亡。这类疾病通常源于动脉粥样硬化,即血管内的斑块堆积,这能够阻断血液流动并引起血管壁破裂。
 
许多因素让人们具有更高的心血管疾病风险,包括高胆固醇、高血压、吸烟、肥胖和不活动。近年来,基因组研究已揭示了心血管疾病的一些主要的遗传风险。9p21.3单倍型(9p21.3 haplotype)是与冠状动脉疾病---一种让将血液输送到心脏中的血管受到破坏的疾病---风险增加相关的靠前个常见的基因组区域,而且它还会增加动脉瘤和中风等相关疾病的发病几率。它是目前世界上已知具备影响力的心血管疾病遗传原因。在美国,它每年导致10%~15%的心血管疾病病例。
美国治疗心血管疾病
尽管科学家们知道9p21.3单倍型与疾病风险增加有关,但是这是如何在人体中发生的仍然是个未知数。一个挑战在于这种疾病风险单倍型仅在人类中发现,与小鼠或其他实验动物中的基因组区域存在着较差的相似性。另一个挑战在于这个称为9p21.3单倍型的基因组区域缺乏任何传统意义上的蛋白编码基因,因此很难预测它可能发挥着什么作用。
 
为了克服这些研究挑战,在一项新的研究中,美国斯克利普斯研究所的Kristin Baldwin教授及其团队想要在培养皿中产生人血管细胞,随后利用基因组编辑对它们进行遗传研究。他们收集了来自携带着9p21.3单倍型高风险版本或低风险版本的人的血液,并让血液中的细胞经过重编程后产生诱导性多能干细胞(iPS细胞)。在这个阶段,利用称为转录激活因子样效应物核酸酶(TALEN)的分子剪刀对产生的iPS细胞进行基因修饰,从而移除来自受到影响的供者细胞和未受到影响的供者细胞的9p21.3单倍型风险促进版本或良性版本。接下来,他们诱导这些经过基因编辑的ips细胞变成血管平滑肌细胞,并利用高分辨率基因谱和生物工程方法详细地研究它们。
 
Baldwin团队发现源自高风险个体的血管平滑肌细胞表现出极其广泛的异常,而且在这些携带着9p21.3单倍型高风险版本的血管平滑肌细胞(下称高风险血管平滑肌细胞)中,3000多个基因受到影响---将近占人类基因总数的10%。对这些基因进行的基于计算机的研究结果表明这些高风险血管平滑肌细胞可能在与疾病相关的关键功能方面存在缺陷。当在实验室进行测试时,Baldwin团队发现,与携带着9p21.3单倍型低风险版本的血管平滑肌细胞(下称低风险血管平滑肌细胞)相比,成熟的高风险血管平滑肌细胞更加脆弱,收缩力更小和更不能够地粘附于它们的周围环境。
 
接下来,Baldwin团队想要知道这3000个左右的基因是否可能有助于揭开较近发现的与冠状动脉疾病风险相关的大约100个其他基因的影响。出乎意料的是,这些高风险血管平滑肌细胞在三分之一以上的基因(38个基因)上发生变化,这表明9p21.3单倍型以某种方式与这种基因网络相互作用或甚至控制这种基因网络。
 
通过更深入地研究,Baldwin团队鉴定出一个潜在的关键主调节因子(ANRIL),它本身是一类神秘的基因的一个成员,不会产生蛋白,但会产生长链非编码RNA(lncRNA)分子。他们注意到高风险血管平滑肌细胞具有更高水平的几种较短的ANRIL RNA形式。当他们将这些较短的ANRIL RNA添加到健康的血管平滑肌细胞中时,它们出现了疾病的关键特征,这表明这些较短的ANRIL RNA可能是血管平滑肌细胞在健康状态和疾病促进状态之间进行转换的主导体蛋白(master conductor)。此外,利用基因组编辑剔除高风险血管平滑肌细胞中的9p21.3单倍型高风险版本会拯救它们的稳定性。
 
这项研究展示了对多能性干细胞进行基因组编辑来研究人类疾病的遗传风险的力量,特别是遗传风险在人类基因组区域或者垃圾DNA中是独特的。这些研究结果不仅提供了关于这种9p21.3单倍型高风险版本如何破坏血管健康的新见解,而且也提供了一条新途径来研究和靶向广泛参与冠状动脉疾病的基因调控网络。
 
值得注意的是,9p21.3单倍型对血管平滑肌细胞的功能特征和遗传特征产生如此重大的影响。 虽然它不能编码蛋白,但是它对疾病的影响是重大的。鉴于这项研究揭示出它在破坏血管壁中发挥的作用,人们有可能开发出一种更好的方法来阻止它。

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Colin Weekes教授在波士顿哈佛医学院的血液学/肿瘤学系任职,同时是麻省总医院Tucker Gosnell胃肠癌中心胰腺癌医学肿瘤研究主任,专注于胰腺癌患者的临床和转化研究,他所带领的研究小组的目标是将生物学原理纳入胰腺癌患者的治疗中。目前他正在与基础科学家合作,旨在将靶向治疗和疾病反应的生物标志物整合到临床试验开发中。 除了从事胰腺癌的工作外,Weekes博士还致力于胃肠道恶性肿瘤的早期药物开发。他的临床兴趣包括胰腺癌,结肠癌和直肠癌,以及肝癌,包括胆管癌和肝细胞癌。他可以治疗多种类型的癌症患者,包括结肠直肠癌,食道癌,胆囊癌,胃肠道癌,肝癌和胃癌。 履历 Colin W
【医学教育】 •麻省大学医学院医学博士 •布莱根妇女医院住院医生 •丹娜法伯癌症研究所专科培训 美国委员会认证 •内科医学,美国内科医学委员会 •美国内科医学委员会肿瘤内科 【关于劳拉·斯普林医生介绍】 Spring医生是麻省总医院癌症中心和哈佛医学院的临床试验/翻译研究人员和乳腺癌肿瘤专家。她获得了内科和内科肿瘤学的董事会认证。 Spring医生完成了在布莱根妇女医院的住院医

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