如果把治疗肺癌看作一场战争，那传统的化疗、放疗就是对“敌人”进行狂轰滥炸，往往是“伤敌一千，自损八百”，而靶向治疗更像是导弹，先精准瞄准“敌军”，再一招制敌。发现“敌军”的靶点主要有两种，一种是针对肿瘤细胞特有的基因变异，针对已经明确的致癌位点，使用不同的药物来阻断肿瘤细胞生长的信号传导通路，从而杀死肿瘤细胞，图1为肺癌突变谱；另外一种是针对肿瘤细胞周围新生血管的抗血管生成抑制剂，主要抑制肿瘤血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）与受体结合，使得肿瘤血管正常化，从而抑制肿瘤细胞血行转移，具有协同抗肿瘤作用，常见包括贝伐珠单抗、安罗替尼等。
肺癌靶向治疗主要是针对局部晚期（IIIB期）或晚期（IV期）非小细胞肺癌患者，而对于小细胞肺癌目前未能找到明确的靶点，靶向治疗并没有很多循证医学证据，另外，靶向治疗属于全身系统抗肿瘤治疗，而对于I期至IIIA期这部分分期较早患者，进行根治性手术以及根治性同步放化疗依然是主要治疗手段，这部分患者接受靶向治疗是否可以延长总生存，仍需要更多循证医学证据去验证。
在美国NCCN指南中，介绍确诊时检测的靶点包括EGFR、ALK、ROS-1、BRAF V600E¹，在国内CSCO指南中，主要介绍EGFR、ALK、ROS-1三个靶点的检测²，如果患者存在以上靶点突变或者扩增，在确诊时即可选择靶向治疗，对于这部分人群，靶向治效果果对比优于传统化疗，同时因其主要针对存在基因变异的肿瘤细胞，而对正常细胞损伤很小，因此具有效果对比高，而副反应较小的优点，而且，这些药物大部分为口服制剂，患者在家中每日按时吃药即可，省去了需要频繁去医院的麻烦，可以大大提高患者生存质量。
那靶向药物既然优点这么多，是否所有患者均可以口服靶向药物呢？答案当然是不可以。顾名思义，靶向治疗必须要有靶点才可以有的放矢，主要针对存在基因变异，也就是临床上常说的驱动基因阳性的这部分人群。对于驱动基因阴性的这部分患者，靶向治效果果对比低于化疗，盲目口服靶向药物，可能延误患者治疗，加重病情。因此，我们建议患者在确诊肺癌，尤其是非小细胞肺癌时，积极完善基因检测。
在非小细胞肺癌中，EGFR突变为较常见突变类型，占比20%左右，亚裔人群中突变率可达40%-50%²，尤其是老年女性不吸烟腺癌患者更常见，其中主要为EGFR 19号外显子缺失突变以及21号外显子点突变。既往多项随机对照研究已经证实，一代EGFR-TKI效果明显优于化疗，客观缓解率从30%-45%提高至60%-80%，疾病控制时间从4-5个月延长至9-10个月，但一代EGFR-TKI对比化疗并没有延长患者总生存²。而随着二代以及三代靶向药物的问世，患者选择的药物更多，这也为患者带来更好获益。根据ARCHER系列研究显示³，对比一代靶向药物吉非替尼，二代达可替尼不仅将无疾病进展期延长至14.7个月（中国患者延长至18.4个月），同时可延长患者总生存（34.1个月VS 26.8个月），降低脑转移风险，因此，2019-5-15达可替尼获得了CFDA批准，用于晚期非小细胞肺癌EGFR阳性患者一线治疗。至此，针对EGFR突变，一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、二代阿法替尼、达可替尼以及三代奥西替尼均已在国内批准上市。但目前奥西替尼在国内适应症为一线靶向药物进展之后且存在耐药T790M突变患者，而随着FLAURA研究相关数据的陆续公布，笔者相信，奥西替尼也会扩大其适应症，从而造福更多临床患者。
前文也已经提到，一代靶向药物中位无疾病进展时间为9-10个月，二代靶向药物可以达到18.4个月，三代奥西替尼为18.9个月⁴，换言之，在口服靶向药物一段时间后患者会出现耐药，肿瘤会再次增大。那为什么会出现耐药呢？我们如果把靶向药物看作是钥匙，那肿瘤细胞表面EGFR突变表达的蛋白就是那个锁孔，一开始钥匙可以很好的和锁孔结合，从而抑制肿瘤生长，但肿瘤细胞是很狡猾的，它可以通过一些基因突变而改变了这个锁孔的结构，让这个锁孔变得更小，让原本那个钥匙无法结合进去，从而产生耐药。现已明确T790M 突变是一代 EGFR-TKI 主要耐药机制之一，占比超过 50%，三代 EGFR-TKI 奥希替尼作用于该靶点，AURA系列研究也已证实可有效治疗 EGFR-TKI 治疗进展伴 T790M 突变患者⁵。其他耐药机制还包括旁路激活，也就是说，肿瘤细胞另外找了其他通路来激活自身生长，而不依赖原来的EGFR通路，那继续抑制EGFR通路无法再使肿瘤细胞继续缩小，已知的旁路包括MET 扩增、HER2 扩增、PIK3CA 突变、BRAF 突变等²，另外，肿瘤细胞可能会出现病理类型的改变，例如，原来是腺癌，再次活检转变为小细胞癌。从上可以看出，其实耐药机制是很复杂的，在出现疾病进展之后，医生是积极建议患者进行二次活检，再次行基因检测，明确耐药机制从而能更有针对性治疗，所谓知己知彼，百战不殆，在和肿瘤的这场持久战中，需要不断监测肿瘤细胞的动向，如果因各种原因，无法获得组织标本，则血液基因检测（液体活检）可以作为一个替代手段。 需要强调，在靶向治疗全程化管理中，不要遗忘化疗的重要性，在靶向药物进展后，如果患者一般状况可以耐受，化疗不失为一个可以选择的治疗模式，可以为患者带来生存获益。

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