人体免疫系统具有免疫监视、防御、调控的作用，可以识别和清除外来的抗原以及发生突变的肿瘤细胞。在免疫系统之中，T淋巴细胞是重要免疫细胞之一，它主要负责细胞免疫功能，参与抗肿瘤、抗细胞内感染微生物、移植排斥、迟发型超敏反应。

PD-1是T细胞上的一种蛋白质，是一种重要的免疫抑制分子，可以防止免疫系统杀死癌细胞。越来越多的抗癌药物被设计用来抑制PD-1，诱导T细胞攻击并杀死癌细胞。Keytruda等PD-1抑制剂可以帮助治疗包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌和头颈部癌症在内的多种癌症。

但是这些药物并不是所有癌症患者都有效，因为并非每个人的肿瘤都能以同样的方式对PD-1的抑制做出反应。

由于免疫治疗方法方法方法难以追踪其反应，所以其有效性很难评估。为了解决这个难题，Mohammad Rashidian团队想到了使用PET成像的办法来追踪特定的肿瘤病变是否对治疗有反应。这一研究结果近日发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。

　　https://doi.org/10.1073/pnas.1905005116

CD8+ T细胞

Rashidian和他的同事在结直肠癌的小鼠模型中使用了一种非常小的抗体片段(纳米体)，这种抗体片段主要存在于CD8+ T细胞(也称为杀伤T细胞)上。当PD-1受到抑制时，CD8+ T细胞被激活，纳米体携带有放射性标记，在 PET成像中显示出来。于是，研究小组能够观察CD8+ T细胞对治疗的反应。他们用PET扫描了大约100只患有结肠癌的小鼠。

放大的PET图像显示结肠肿瘤，在使用PD-1抑制剂治疗后收缩。黄色表示CD8+T细胞浸润到肿瘤中。白色边界显示肿瘤边缘。

图片来源：Mohammad Rashidian /波士顿儿童医院

Rashidian说:“如果动物有反应，CD8+细胞就会扩张，从外围大量转移到肿瘤核心。这样就可以看到肿瘤缩小了。”

靶向肿瘤微环境

接着，研究小组探索了PD-1抑制剂是如何影响整个肿瘤“微环境”，包括负责吞噬死亡和垂死肿瘤细胞的免疫细胞。他们对每个细胞进行单细胞RNA测序，看看哪些基因是开启或关闭的。Rashidian说：“我们想知道，在对PD-1抑制剂有反应的肿瘤中，免疫系统是如何变化的。”

结果发现，在对PD-1抑制剂有反应的小鼠中，肿瘤周围的环境变得更加“恶劣”。例如，巨噬细胞(一种免疫细胞)已经转变成一种更“抗肿瘤”的状态，分泌更多的信号来帮助激活CD8+细胞。

但CAR-T细胞并不擅长消除实体瘤，在实体肿瘤上很难找到可以作为不受威胁靶标的癌症特异性蛋白质。同时，实体瘤也受到细胞外基质的保护，T细胞的攻击被免疫抑制分子削弱。在这项研究中，研究人员在CAR-T细胞中植入纳米体，靶向肿瘤环境中的特定蛋白质。结果显示工程化的T细胞杀死了肿瘤细胞，显著减缓肿瘤生长，延长了患有黑色素瘤和结肠癌小鼠的寿命。

Ploegh团队认为，技能本身可以进一步发展。纳米抗体可能携带一种细胞因子来增强对肿瘤的免疫反应，未来在许多实体肿瘤上都大有可为。

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