在肺癌的两种主要亚型(小细胞肺癌和非小细胞肺癌)中，小细胞肺癌更具侵略性，预后也较差。小细胞肺癌肿瘤生长迅速并能早期转移，因此五年生存率约为6%。

发表在2019年11月6日的Science Translational Medicine期刊上的一项研究结果中，麻省理工学院的癌症生物学家已经确定了小细胞肺癌的新治疗靶点。

麻省理工学院科赫综合癌症研究所所长，论文通讯作者泰勒·杰克斯(Tyler Jacks)说：“不幸的是，目前治疗小细胞肺癌的新治疗方法还没有像其他肺肿瘤一样出现。” “实际上，今天对患者的治疗与40或50年前的治疗方法大致相同，因此很明显，迫切需要开发新的治疗方法。”

11月6日出版的《科学转化医学》杂志上的一项研究表明，小细胞肺癌细胞特别依赖于嘧啶的生物合成途径，一种名为布雷奎纳的酶抑制剂在细胞系和小鼠模型中对这种疾病有效。

　　DHODH抑制作用可在多种SCLC体内模型中抑制肿瘤进展并延长生存期
图源：https://stm.sciencemag.org/content/11/517/eaaw7852/tab-figures-data

麻省理工学院的其他研究人员包括生物学副教授和科赫研究所成员Matthew Vander Heiden，以及联合主要作者，博士后研究员Leanne Li和研究生吴胜荣。

细胞复制的障碍

Jacks实验室的研究人员使用CRISPR筛选小细胞肺癌细胞系中已经有针对它们的药物或可能具有药物作用的基因，以便找到可以在临床环境中更快，更简单地进行测试的治疗靶标。

该小组发现，小细胞肺癌肿瘤对编码二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的基因特别敏感，该酶是从头嘧啶生物合成途径中的关键酶。发现敏感性涉及代谢途径后，研究人员寻求范德·海登实验室(Vander Heiden Lab)的合作，他们是正常和癌细胞代谢方面的专家，他们已经在研究嘧啶代谢和DHODH抑制剂在其他癌症中的作用。

嘧啶是DNA和RNA的主要组成部分之一。与健康细胞不同，癌细胞在不断分裂，需要合成新的DNA和RNA来支持新细胞的产生。研究人员发现，小细胞肺癌细胞具有意想不到的脆弱性：尽管它们依赖嘧啶的可用性，但该合成途径在小细胞肺癌细胞中的活性远低于在研究中检测到的其他类型的癌细胞。通过抑制DHODH，他们发现小细胞肺癌细胞无法产生足够的嘧啶来满足需求。

当研究人员用DHODH抑制剂布雷基纳尔(Brequinar)处理小细胞肺癌肿瘤的基因工程小鼠模型时，肿瘤进展减慢，并且小鼠比未治疗的小鼠存活更长的时间。对于肝中的小细胞肺癌肿瘤(患者中常见的转移部位)也观察到了相似的结果。

除小鼠模型研究外，研究人员还测试了四个患者来源的小细胞肺癌肿瘤模型，发现布雷奎纳对其中两个模型效果很好，其中一个对这种疾病的标准铂-依托泊苷方案无效。

Ng说：“这些发现值得注意，因为对于癌症不再对初始治疗产生反应的患者，二线治疗选择非常有限，我们认为这可能代表这些患者的新选择。”

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