免疫检查点抑制剂，包括CTLA-4、PD-1和PD-L1等的阻断抗体，在癌症患者中显示出抗肿瘤活性，已被批准用于许多实体瘤治疗，包括晚期黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌等。

免疫检查点治疗方法很大程度上改变了癌症治疗格局，但由于多种因素，仍有很大一部分患者对这些治疗方法没有反应。许多实验室和临床研究的主要重点是通过将免疫检查点抑制剂与可使肿瘤对这些治疗方法更敏感的药物结合使用来提高其有效性。

间皮瘤(Mesothelioma)是一种罕见且难以治疗的癌症，间皮瘤预后较差，一线化疗使用培美曲塞和顺铂后，往往容易复发，此时患者治疗选择非常有限。尽管免疫检查点抑制剂未获FDA批准用于治疗间皮瘤，但多项临床试验表明，免疫检查点抑制剂对该病的缓解率为9%至20%。

间皮素(Mesothelin)是一种分子量为40kDa的细胞表面糖蛋白，在许多恶性肿瘤中高表达，例如间皮瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌等，仅在正常成人胸膜、心包等以非常有限的方式存在，这种表达方式使间皮素成为有吸引力的靶抗原，目前有多项靶向间皮素的临床试验。

近日，美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 杂志发表了题为：Enhanced efficacy of mesothelin-targeted immunotoxin LMB-100 and anti–PD-1 antibody in patients with mesothelioma and mouse tumor models 的研究论文。

在这项临床试验中，研究团队使用免疫毒素靶向间皮素，观察到免疫毒素治疗的患者对免疫检查点抑制剂表现出良好的反应，特别是如果肿瘤表达了相关免疫检查点。

研究团队描述了接受治疗的患者的免疫反应，并在间皮瘤和肺癌小鼠模型中证实了相同的现象，这为更大的联合治疗临床试验铺平了道路。

LMB-100是新一代重组免疫毒素，由人源化抗间皮素Fab融合至24 kDa截短的假单胞菌外毒素A片段组成，该片段具有抑制B细胞和T细胞表位以降低对免疫毒素的免疫力的突变。

在与间皮素结合后，假单胞菌外毒素A被特异地递送到间皮素阳性癌细胞中，毒素到达细胞质，在那里阻止蛋白质合成，并诱导免疫原性细胞死亡。

LMB-100的抗肿瘤功效已在多种表达间皮素的肿瘤模型中得到证实，一项1期临床试验已确定LMB-100对患者的安全性(ClinicalTrials.gov NCT02798536)。

在LMB-100临床试验期间，研究人员注意到，一些接受免疫毒素治疗的间皮瘤患者随后接受了PD-1抑制剂派姆单抗治疗时，其肿瘤消退程度长远且持久。

在此，研究团队详细描述了这些临床反应，并试图通过评估LMB-100治疗后患者肿瘤的变化来了解它们的机制基础，研究团队还进行了临床前研究，以验证临床观察结果。

国家癌症研究所(NCI)的LMB-100治疗间皮瘤的1期临床试验，LMB-100作为单药(n=10)或与nab-紫杉醇联合使用(n=11)(ClinicalTrials.gov NCT02798536)，共21位患者。其中9人继续PD-1抑制剂派姆单抗治疗，1人继续接受PD-1抑制剂纳武单抗治疗。这些患者此前均接受过培美曲塞和顺铂治疗，但均未接受过免疫检查点治疗方法。

10名继续接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，有7名可评估，这7名可评估患者中，1人完全缓解(CR)，3人部分缓解(PR)，1人无进展(SD)，2人疾病有进展(PD)。所有患者的总缓解率为40%。

免疫检查点抑制剂治疗的中位无进展生存期(PFS)为3.3个月，从接受LMB-100治疗开始的中位总体生存期(OS)为11.9个月。

在PD-L1阳性表达的5例患者中，有4例具有客观的肿瘤反应，与PD-L1阴性的患者相比，PD-L1阳性的患者中位PFS显着延长，为2.1个月。尽管受患者人数少的限制，但这些结果表明，与PD-L1阳性患者中单独使用PD-1抑制剂派姆单抗相比，预期的应答率更高，PFS和OS更长。

小鼠模型显示，LMB1-100和抗PD-1单抗联合用药，具有显著抗癌效果。

总的来说，这项工作为恶性间皮瘤患者提供了靶向间皮素的免疫毒素LMB-100和抗PD-1抗体联合治疗方法的临床证据。并通过小鼠模型表明，将靶向间皮素的免疫毒素LMB-100与抗PD-1抗体联合使用可增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤反应。这些临床前和临床研究表明，将间皮素靶向药物与检查点抑制剂免疫治疗方法相结合可能是间皮素阳性癌症患者的一种选择，研究结果也为更大的联合治疗临床试验铺平了道路。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/12/550/eaaz7252

来源：药研网

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