人们一提到癌症就会立即联想到死亡，作为癌中之较的胰腺癌发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%。早期的胰腺癌没有任何症状，一旦发现就是晚期。

近期发表在《柳叶刀》的研究发现，CCR2抑制剂联合FOLFIRINOX化疗方案，97%(32/33)的患者实现肿瘤局部控制!

近年来，精准医疗在肿瘤治疗领域开展地如火如荼，在肺癌及黑色素瘤等中取得不错的效果。而胰腺癌预后极差，过去20年，胰腺癌的系统治疗进展缓慢，近年的进展主要是增加细胞毒性药物数量(如三药联合化疗方案FOLFIRINOX)使生存期稍延长，其整体可靠数据仍低。

CCR2：胰腺癌治疗潜在新靶点

在肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞来源于循环全身单核细胞，如CCR2阳性炎症单核细胞可以变成免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞。

在胰腺导管腺癌中，CCL2-CCR2趋化因子轴通过诱导肿瘤相关巨噬细胞至肿瘤部位而构建肿瘤相关免疫抑制肿瘤微环境，该途径对于胰腺癌的预后有重要意义。

在胰腺导管腺癌的前期研究中，CCR2抑制剂(PF-04136309，一种口服小分子药物)能阻断CCL2-CCR2通路，阻止肿瘤相关巨噬细胞转运至肿瘤微环境，恢复机体免疫力，提高化效果果。

研究是如何进行的?

为评价其不受威胁性、耐受性及确定2期研究口服剂量，近期来自美国的学者Timothy Nywening开展了CCR2抑制剂PF-04136309联合FOLFIRINOX化疗方案(奥沙利铂、伊立替康、甲酰四氢叶酸以及氟尿嘧啶)治疗胰腺癌的1b期研究。其对胰腺癌的局部控制接近97%，开启了胰腺癌精准治疗的时代。

该研究结果在线发表在《柳叶刀》杂志上。

该研究是一个开放性、剂量探索、非随机性的1b研究，纳入标准为年龄在18岁或以上，潜在可切除或局部晚期活检证实为胰腺导管腺癌，PS评分(ECOG)在1分及以下，有RECIST 1.1效果评价标准定义的可测量病灶，器官功能正常的患者。

患者纳入后被分配到两组，一组单独接受FOLFIRINOX方案化疗(具体用法：奥沙利铂85mg/m2，伊立替康180mg/m2，亚叶酸钙400 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2，其次为2400 mg/m2 46小时持续泵人)，每 2周为一个治疗周期，共六个治疗周期;另一组同时进行FOLFIRINOX方案化疗及口服PF-04136309治疗，按3 + 3标准剂量降级设计，以500mg(一日两次)为起始剂量，总的治疗时间为12周。

主要的观察终点是其不受威胁性、耐受性及2期研究口服介绍剂量，随后将以介绍剂量扩大样本进行研究;同时分析意向性治疗人群的结局指标。

2012年4月19日至2014年11月12日共纳入47例患者，其中8人单独使用FOLFIRINOX方案化疗，39人使用FOLFIRINOX方案化疗联合 PF-04136309治疗。6例患者接受FOLFIRINOX联合PF-04136309(500mg，一日两次)剂量降级研究，1名患者出现剂量限制性毒性，该剂量被确定为2期的介绍剂量。随后33患者接受该介绍剂量进行剂量降级治疗，并评估治疗相关的毒性。

不良反应怎么样?

FOLFIRINOX联合PF-04136309(联合治疗组)的中位随访时间为77天，单独接受FOLFIRINOX方案(单独化疗组)的中位随访时间为72天。两组均无治疗相关的死亡病例。

联合治疗组：有2个(5%)患者因为治疗相关毒性反应提前终止治疗。 10%以上患者出现的3级及以上的不良反应，包括中性粒细胞减少(27人)，发热性中性粒细胞减少症(7人)，淋巴细胞减少(4人)，腹泻( 6人)，低钾血症(7人)。

单独化疗组：有6个进行毒性评估，6名患者中有1个(17%)因为治疗相关毒性停止治疗。也有10%以上患者出现的3级及以上的不良事件，包括中性粒细胞减少( 6人)，发热性中性粒细胞减少症(1人)，贫血(2人)，淋巴细胞减少(1人)，腹泻( 2人)，低白蛋白血症( 1人)，低钾血症(3人)。

效果如何?

接受FOLFIRINOX联合PF-04136309治疗的33人中有16人效果为部分缓解(并经过影像学重复评估)，有32人肿瘤得到局部控制。13例(39%)病灶明显缩小，10例成功接受手术切除术，手术切除患者中，7例(70%)达到R0切除，5例(50%)病理学检测淋巴结阴性。

虽然单独接受FOLFIRINOX方案化疗的5个病人中有4个(80%)达到疾病稳定，但经过影像学重复评估仅1人取得部分缓解(详见图1)。

图1 治疗客观反应率

CCR2的靶向治疗PF-04136309联合FOLFIRINOX方案化疗是不受威胁的，可以耐受的;同时能减少肿瘤相关巨噬细胞浸润，提高内源性抗肿瘤免疫反应，值得进一步研究。

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