PD-1、PD-L1抗体，在欧美已经批准用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等6大肿瘤，在肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌等其他十几种肿瘤中也显示出可喜的前景。

虽然单独使用这类免疫治疗方法方法，可靠数据不是特别高(10%-50%不等)，但较吸引患者朋友以及较令学术界兴奋的，是治疗有效的病人，效果大多可以长期保持，已经有病人维持了5年、甚至10年!

但是，并不是所有的病人，都如此幸运。PD-1抗体在欧美较早启动临床试验是2006年，也就是说10年前，世界上就有病人陆陆续续接受PD-1的治疗。总结这些较早的病例，科学家发现，PD-1治疗有效的病人，截至目前，15%-20%已经出现了疾病的复发，也就是耐药了。

道高一尺，魔高一丈?PD-1耐药机制全解析

PD-1抗体不是调动自己的免疫系统，去杀灭肿瘤么?为什么也会耐药!

关于PD-1耐药的原因，或者说深层次的机理，目前不断有新的发现。

2016年2月，《Nature Communication》杂志报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是由于肿瘤又开发了新的免疫逃逸通路-TIM-3。什么意思?PD-1抗体之所以有效，是因为这类药物清除了免疫系统前进杀敌过程中的路障“PD-1”；但是，肿瘤狡猾地很，PD-1这个路障，的确是被清除了，但是没过多久，它们又布置了新的路障，比如TIM-3——这就好比，你从北京开车到上海，一路的收费站没完没了；你以为过了天津，就可以畅通无阻了么，才不是呢!后面还有山东、还有河南，还有...

2016年7月，值得信赖的医学杂志《NEJM》报道，PD-1抗体耐药的原因之一，是免疫系统追杀肿瘤的整个过程中，与之相关的重要基因发生了突变，比如JAK2和β2MG等。免疫系统杀肿瘤是一个非常复杂的过程，大致包括：发现身体里长了肿瘤(识别肿瘤)、跑到肿瘤身边(免疫浸润)、克服重重阻碍杀死肿瘤(克服免疫抑制性的微环境)。PD-1抗体能够推动第三步，对第二步也有一点作用，但是肿瘤细胞可以通过破坏前列步、或者第二步、或者第三步中其他通路，来达到逃生的目标——比如，JAK2突变以后，免疫系统就很难识别肿瘤了，免疫系统就“瞎”了；那么，路障清除的再好，也是白搭，免疫系统根本不认为身体里有肿瘤，兵临城下了，还优哉游哉在家里”葛优躺“呢!

此外，由于PD-1抗体等药物做到完全的人源化非常困难，大多都带有一部分老鼠等动物来源的结构成分，用久了，人体的免疫系统会产生针对PD-1抗体的抗体，我们称之为“抗抗体”(其实就是人体对药物的排斥反应)，这也是一小部分病人耐药的原因。

当然，上述研究只揭开了PD-1耐药原因的”冰山一角“，类似TIM-3的，还有LAG-3、IDO、TIGIT、LIGHT等;类似于JAK2的，还有PTEN，β-cantein等，后续的研究还会不断推出;我们也会继续关注。

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