世界上有很多事情，明明知道没什么希望，还要去做；因为坚持下去，不知道什么时候就真的会成功了。癌细胞对癌症患者来说，是“死敌”，就是会让自己死掉的敌人。有一日，有人告诉你，癌细胞会自相残杀，并且胜利者不会残害你，会自杀，你相信吗？大概会以为在做梦吧，这种事情只有梦里才有可能出现。但是，近日一项研究表明，癌细胞真的被科学家培养成了没有感情的杀手。这种癌症新治疗方法目前还处于研究阶段，但是真的是一种振奋人心的癌症新治疗方法，如果能够成功，那么癌症治疗将不是梦想。
   
癌细胞对人体的利用，简直到了尽善尽美。它们可以让肿瘤相关成纤维细胞为癌细胞供能、解毒，以应对肿瘤里面的恶劣环境；它们还会利用巨噬细胞，帮助癌细胞发生超早期的转移；有些癌细胞在转移的时候，会带上具核梭杆菌等微生物一起走，而这些细菌会帮助癌细胞在体内其他位置安家落户。
   
从生长到转移到安家落户，可以说是一条龙的利用了。能利用得这么溜，难怪癌症那么难治。
近日，哈佛医学院附属医院——布列根和妇女医院——的Khalid Shah研究团队，给恶性肿瘤回敬了一个大礼。他们用CRISPR基因编辑技能，把癌细胞改造成抗癌杀手，利用癌细胞的“归巢”特点，直捣黄龙。
 
改造后的癌细胞杀手，能杀遍全身所有肿瘤，无论是复发的原发病灶，还是转移到其他地方的转移病灶。在完成任务之后，一旦接收到研究人员的“自杀”指令，就集体自杀。他们的这一重要研究成果发表在闻名期刊《科学转化医学》上。
   
癌细胞终于被人类利用了。
 
科学家之所以会想到利用癌细胞，一个很重要的原因是，癌细胞是肿瘤的主角，它在肿瘤里面的一举一动，不会受到限制。
 
当前免疫治疗方法方法开展的如火如荼，但实际上受益的群体非常小。一个主要原因就是，肿瘤微环境非常强大，被打压的免疫细胞没那么容易激活，杀手CAR-T想进入肿瘤也没那么容易。
早在4年前，Shah团队就开始寻找一个更适合打入癌细胞内部的药物“载体”，或者我们姑且叫它杀手吧。
 
找来找去，确实找不到非常理想的。不过，他们很快发现，原来自己在“骑驴找驴”：癌细胞不就是打入肿瘤内部，且不受肿瘤抑制的较理想候选“杀手”么？
 
科学家灵光一闪，肿瘤就要惨了。
 
把癌细胞定位“杀手”候选人之后，他们面临着三个问题。靠前，被改造的癌细胞拿什么回去“大义灭亲”；第二，即使被改造，它还是个癌细胞，如何保证它不作恶；第三，在消灭肿瘤之前，如何保证它的不受威胁。
 
有了三个明确的问题，事情就变得非常好办了。
 
首先他们筛选到了一个可以与多种癌细胞表面特定受体结合，且能诱导癌细胞死亡的配体分子。这就有了杀伤性武器。
 
然后在实验室找了一种表面没有这种死亡受体的癌细胞（保证杀手自身不受威胁，不被自己产生的配体杀死），把能诱导死亡的配体分子基因转到这个细胞。
 
这样一来，癌细胞“大义灭亲”的工具有了，而且也保证了自己不被伤害。接下来，要解决的问题就是让癌细胞“大义灭亲”之后，乖乖自杀。
 
于是，研究人员又给杀手癌细胞转进去一个基因，这个基因能合成一种前药转化酶，可以把GCV（ganciclovir）转化成清除癌细胞的药物。
 
至此，三个关键问题都解决了。研究人员找到了恶性程度非常高的胶质母细胞瘤模式小鼠做研究。将改造好的杀手癌细胞注射到小鼠肿瘤内之后，小鼠的肿瘤消退，再用GCV处理之后，小鼠存活时间大幅延长。
   
注射杀手癌细胞，并注射GCV的模式小鼠生存时间延长
 
没高兴多久，他们又遇到了新的问题。由于利用的是实验室里现成的细胞株系，每次治疗之前都要做配型，只有成功配型的才能治疗。否则会导致强烈的排异反应。还有个问题是，即使配型成功，对于那些有很多转移灶的个体，仅靠往肿瘤里注射杀手癌细胞似乎也不现实。
好在12年前纪念斯隆-凯特琳癌症中心Joan Massague教授提出的一个颠覆性的假说，让他们看到了这个治疗方法更广阔的天地。
     
如文章开头所言，癌症的侵袭和转移过程是非常复杂的。即便如此，学界还是把这两个过程模式化了。如下图所示，科学家认为，癌细胞的侵袭走的就是A（原发灶）和D（转移灶）路线；而癌细胞的转移，走的是C路线（从原发灶到转移灶）。
 
然而，Massague教授认为，这种单向性的转移模式（即C），不足以解释癌症治疗中遇到的问题，以及肿瘤的很多生物特性。于是乎，他就推测，在癌细胞的侵袭和转移过程中，肯定还有我们不知道的路劲，例如B和E路径，即那些已经散播到循环系统中的癌细胞，又回到它的诞生地[5]。
 
2009年，Massague教授团队在《细胞》杂志发表重要文章，证实了他三年前的猜测。
 
散播到循环系统的癌细胞确实可以返回到它的诞生地，例如那些转移灶释放的癌细胞不仅可以返回转移灶，还可以返回到原发病灶。他们把这种现象叫做癌细胞的“自种植”（self--seeding）。我们可以简单理解为癌细胞有“归巢”特性。
   
本研究涉及到的两种不同研究思路
 
他们还发现，癌细胞“归巢”是受肿瘤微环境召唤的。而且，那些在循环系统中游荡一番之后，再返回到肿瘤内的癌细胞，与它诞生地的癌细胞已经有很大差异了。“归巢”的那些癌细胞会分泌一些物质，促进肿瘤的生长、血管的形成等。
 
甚至有科学家认为，将癌细胞散播到循环系统然后召回，实际上是肿瘤筛选更强癌细胞的过程。
     
让Shah团队眼前一亮的，正是癌细胞的“归巢”特性。如果体内的细胞自己能被召唤回去，那只需从患者体内获取癌细胞，改造后注射到循环系统中即可。这样不仅可以打击原发病灶，还可以把转移灶也都一起端了。
 
接下来的实验，基本是重复前面的工作。不同的是，首先要从患病个体体内获取癌细胞并培养。还要用CRISPR基因编辑技能敲掉癌细胞的死亡受体基因。剩下的都是一样的了。
 
研究人员在胶质母细胞瘤和乳腺癌小鼠模型上做了测试。效果和之前的如出一辙。无论是原发灶还是转移灶，都受到杀手癌细胞的打击，小鼠的肿瘤缩小，存活时间延长。
   
被改造的癌细胞释放诱导癌细胞死亡的配体，促进癌细胞死亡
 
让研究人员感到欣慰的是，那些对死亡配体不敏感的癌细胞，也会被杀手癌细胞干掉。只是过程有那么些惨烈。
 
研究人员在杀手癌细胞“大义灭亲”结束之后，会给模式小鼠注射前药GCV，在杀手癌细胞产生的代谢酶的作用下，GCV会清除癌细胞。由于旁观者效应，那些身处杀手癌细胞周围，且对死亡配体不敏感的癌细胞，也会被杀灭。
  
总的来说，Shah团队的研究给癌症的细胞治疗方法方法方法方法方法方法方法方法方法方法带来了新的思考方式。不过，这个新方法确实有点儿大胆，首先他们改造的是癌细胞，而且 是把活的癌细胞再注射到接受治疗的个体体内，有二次致癌风险；其次，本研究中使用的CRISPR基因编辑技能，通往临床的道路也不是那么平坦。
 
实际上Shah很清楚，实验性的癌症治疗方法，较终能获得FDA批准的，不到5%。但这并不妨碍Shah团队的尝试，因为他们在论文提交之后的一年里，他们又取得了很多让人兴奋的研究成果。据悉，他们正在计划启动一家创业公司，推动他们的这项研究成果走向临床。
 
这是个大胆的想法，让癌细胞杀遍全身它的“同类”之后再自杀，但不得不说，这是个令人热血沸腾的癌症新治疗方法，如果真的成功了，那么将是一个全能的治疗方法。虽然这个癌症西治疗方法还存在着一些问题，但是仍旧很有潜力。我想说的是，希望Shah团队的研究成果，能够成为那幸运的5%。

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