据丹娜-法伯-波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员报道，一种叫做SYK的正常酶与FLT3成对出现，FLT3是在急性髓细胞性白血病(简称为AML)里发现的较常见的变异酶，可以加速病情的恶化。这种分子伙伴关系还促使AML细胞在治疗过程中对抑制FLT3的药物产生耐药性，这可能解释了FLT3抑制剂在多项临床研究中效果表现相对不佳的原因。在AML的一个动物模型中，FLT3抑制药物和SYK抑制药物的综合治疗比单独使用其中一种药物的治疗更有效。

　　有关这一发现的论文刊登在2月10日出版的《癌症细胞学》杂志上，它点燃了将治疗策略集中在这2种酶同时协助分子靶向治疗一种常见血液癌症AML的新希望。对于临床医生如何开展这些治疗以及如何获悉其它癌症治疗中耐药性背后的机制，该研究可能还具有更广泛的意义。

　　今年美国预计诊断患有AML的人数约为14600;其中儿童患者占18%。AML患者的整体前景还不明确。大部分AML患者经过治疗后病情得到了缓解，但是许多人会复发。一种叫做FLT3-ITD的基因组改变存在于20%成年患者和15%儿童患者中，基因组改变中FLT3酶的片段不停地进行复制，从而使这种酶过度活跃。

　　研究论文的老牌作者、丹娜-法伯-波士顿儿童恶性血液病中心的Kimberly Stegmaier博士说：“AML细胞表达FLT3-ITD的患者是风险较高的人群，他们的AML特别难治。”

　　FLT3是一种激酶，它是一个分子开关，可以阻止细胞内部生长、分裂及其它过程的信号。许多癌症存在突变或其它改变，使激酶一直处于“开”的状态。这一认识为imatinib(又称Gleevec，格列卫)开创的靶向癌症治疗改革奠定了基础。对很多患者来说，imatinib可使另一种血液癌症——慢性髓细胞性白血病成为一种可控制的慢性疾病。

　　然而，AML患者未能受益于这项改革。研究人员和制药公司正积极地致力于生产FLT3抑制剂，但截至目前，这些努力因其低功效和对其耐药性的担心而受阻。

　　2009年，Stegmaier在实验室里发现了激酶SYK，它在其它恶性肿瘤中所起的作用已经引起了注意，可能成为AML的潜在药物靶标。与其它癌症相关的激酶不同，SYK在癌细胞里几乎不会产生突变或其它基因组改变，仍然保持正常或“野生型”的形式。

　　为了更好地了解SYK在AML中的作用，Stegmaier在近期研究中领导论文作者、丹娜-法伯-波士顿儿童恶性血液病中心的Alexandre Puissant博士及其合作伙伴进行AML细胞系筛选，以便找出酶的分子相互作用的全部范围。他们发现了野生型SYK与突变的FLT3，尤其是FLT3-ITD之间强相互作用的证据。

　　Stegmaier解释道：“我们希望获悉合作肿瘤的效果，通过这个效果SYK有助于治疗AML。还没有广泛地探讨一种常酶协助一种变异的这个概念，所以我们双方都很惊讶，也很高兴地看到FLT3—ITD优先出现在筛查中。”

　　通过初级患者样本和动物模型等细胞系实验，研究团队发现SYK和FLT3-ITD之间的相互作用是导致一个血细胞疾病——骨髓增生性疾病转变为AML的一个关键因素。病情恶化后，AML细胞依靠这种相互作用继续生长。

　　此外，研究团队发现SYK的过度活跃加速了靶向FLT3的药物quizartinib(AC220，Ambit Biosciences公司生产的)的耐药性。综合使用quizartinib和抑制SYK的分子药物PRT062607(Portola医药公司生产的)，可以攻克耐药性这个难题，在FLT3-ITD AML的小鼠模型中，患者生存率明显提高了，病症也明显减少了。

　　研究人员从FLT3-ITD AML患者那里发现SYK在细胞里的活跃性很强，这突出该发现的临床相关性。这些细胞还对SYK的抑制作用高度敏感。

　　“这些数据证明SYK是AML的重要靶标，”Stegmaier陈述道，“他们还表明肿瘤激酶与SYK或其它野生型酶的相互作用可能导致了激酶抑制剂具有更明显的耐药性。”

　　Stegmaier指出，研究过程中团队发明了一套工具，证明SYK抑制剂治疗方法或SYK抑制剂和FLT3抑制剂的综合治疗方法在未来临床研究中具有非常宝贵的作用。

　　“我们不仅确认SYK作为AML的候选治疗靶标，还确认了某一特定AML患者群体更有可能对SYK抑制剂做出反应，即FLT3突变的患者，”她说，“而且，我们已经发明了可以识别SYK和FLT3活跃水平高的工具，患者接受治疗时我们可以监测这两个靶标。预测性生物标记的反应在开创有效的靶向治疗的临床试验中变得越来越重要。

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