结直肠癌是较为致命的癌症类型之一，每年在全球造成约70万死亡病例。超过90%的结直肠癌肿瘤带有Wnt信号通路组分的基因突变(如抑癌基因 APC)，造成整个通路的持续性活化。这会导致癌症干细胞(CSC)的产生，这类细胞对于常规化疗具有天然的抗性。因此，Wnt信号通路的抑制剂可能会具 有抗肿瘤的效果。然而，尽管人们已经对Wnt信号通路做了大量的研究，至今尚无Wnt信号通路抑制剂药物进入过临床。

出国看病服务机构厚朴方舟前沿消息，近日，日本国立癌症中心(NCC)、理化研究所(RIKEN)和Carna Biosciences的研究人员在这一领域取得重大突破。他们新发现了一个可口服的小分子Wnt信号通路抑制剂NCB-0846，有望为广大结直肠癌患 者带来新的治疗选择。

▲NCB-0846结构

研究者们之前已发现，TINK激酶是b-catenin/TCF4转录复合物的关键调节组分，并位于Wnt信号通路的较下游部分。在本研究中，TINK敲除小鼠被发现对结直肠癌诱发物氧化偶氮甲烷(azoxymethane)没有反应，不会因此患癌。此外，即便是抑癌基因APC带有突变的小鼠，在TINK被敲除后，结直肠癌肿瘤的发生数量也会明显减少。

因此，抑制TINK活性成为了治疗结直肠癌的一个合理思路。为此，研究者们对激酶相关小分子库进行了系统的药物筛选，并发现了TINK的抑制剂分子NCB-0846(IC50为21nM)。X射线晶体衍射分析显示，与NCB-0846结合的TINK处于非活化构象，这很可能与NCB-0846的抑制机理密切相关。

▲NCB-0846作用机理

NCB-0846用于结直肠癌治疗的效果在实验中得到了初步支持。NCB-0846显著遏制了人源结直肠癌细胞在小鼠模型中的肿瘤生成作用，并可抑制结直肠癌细胞出现多种类癌症干细胞的活性和生物标记。

“我们为NCB-0846的临床前试验结果感到十分兴奋，尤其是考虑到靶向Wnt这一信号通路的难度，”NCC化疗和临床研究部门的主管山田哲司(Tesshi Yamada)博士表示：“我们希望尽快启动NCB-0846的结直肠癌临床试验。”

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