【新闻事件】：今天FDA批准了罗氏的MEK抑制剂Cotellic (通用名cobimetinib)，和BRAF抑制剂Zelboraf (通用名vemurafenib)联用用于治疗BRAF V600E或 V600K变异的晚期黑色素瘤。这是继葛兰素的Taf/Mek组合之后的第二个BRAF/MEK抑制剂组合。约有一半黑色素瘤患者是BRAF变异型，美国每年新增7万病人，一万人死于此病。这个组合每年售价高达21万美元，专家预测峰值销售可达8亿美元。

【药源解析】：葛兰素的Taf/Mek和其所有抗癌管线去年被卖到诺华，第三季度销售超过一亿美元，所以Cotellic/ Zelboraf组合峰值销售达到8亿似乎令人信服。2011年前晚期黑色素瘤只能用化疗治疗，应答率只有10% 左右。Vemurafenib的上市是一个重要突破。Vemurafenib的应答率达到50%，比化疗延长3 个月生存期。Cotellic是RAF/MEK/ERK通路上的另一个节点，同时抑制RAF和MEK比单独抑制RAF延长5个月PFS。

据厚朴方舟了解，仅仅4年时间晚期黑色素瘤从几乎无药可用到现在RAF、MEK、PD-1、CTLA4抑制剂加上T-vec百家争鸣的局面，可见现在抗癌药的高速进展和市场变化的高度不可预测性。靶向治疗方法只适合于诱癌基因变异的亚型，而免疫治疗方法方法对变异没有要求。在黑色素瘤PD-1抑制剂甚至对PD-L1表达也没有要求，加上免疫治疗方法方法应答更加持久，所以理论上免疫治疗方法方法更具有竞争优势。但免疫治疗方法方法应答较慢，而靶向治疗方法立竿见影，进展后仍有免疫治疗方法方法的后续手段，所以现在对于BRAF变异型靶向治疗方法是一线治疗方法。

肿瘤对这些靶向抑制剂一年左右会产生耐受，所以病人较终还得使用免疫治疗方法方法。靶向抑制剂可能会误伤免疫细胞对免疫治疗方法方法产生不利影响，但杀死肿瘤细胞会增加免疫原性，可能令肿瘤对免疫治疗方法方法更加敏感。合适免疫治疗方法方法和靶向治疗方法的组合可能应答即迅速又持久。现在已有这样的组合在临床试验中。

Cotellic是由Exelixis较早发现。Exelixis利用片段设计为技能平台主要开发激酶抑制剂，但较近几年大起大落，去年另一个激酶抑制剂cabozantinib前列腺癌实验失败当天裁员70%。现在罗氏和Exelixis正在开发Zelboraf、cotellic、和一HSP90抑制剂 XL888的三方组合，该组合在一期临床达到92%应答。抗癌药复方组合显然显着增加应答，但随之带来的高药价成为一个重要问题。MEK/RAF/PD-1/CTLA4抑制剂的四方组合年售价将超过50万美元，即使病人身体受得了银行账户也受不了。当然10年后这些药物专利过期药价的问题自然解决。对今天的患者来说现在则既是较好的时代也是较坏的时代。

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