一些非小细胞肺癌患者会对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂产生获得性耐药。今年在美国芝加哥举行的临床肿瘤学年会针对这一问题进行了讨论。来自美国的克里斯博士对这一问题进行了总结。

非小细胞肺癌的获得性耐药

存在表皮生长因子受体基因激活突变，并接受达沙替尼、厄洛替尼或阿法替尼治疗的非小细胞肺癌患者，在经过一个比较长的有效期之后会出现疾病进展。这种情况成为获得性耐药。这是细胞毒性药物作用于癌细胞后，机体产生的生物学反应。研究者们在寻找避免使患者对初期有效的药物产生获得性耐药的方法。

直到会议召开前，研究人员尚未发现有效的方法解决这一问题。产生获得性耐药的患者中 60% 是由于表皮生长因子受体基因发生第 2 个位点突变(T790M)，即表皮生长因子受体基因存在 2 个突变位点。还有一些其他的原因，例如 MET 基因扩增，HER-2 基因扩增或是转换为小细胞肺癌。但是这些原因都比较罕见，60% 的患者是由于存在 T790M。

表皮生长因子受体基因第 2 位点突变的发现，使研究者解决获得性耐药问题成为可能。对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂产生耐药的慢性髓性白血病患者，已开始尝试新的药物治疗。

新药物：更有效、更不受威胁

由于 T790M 的存在，患者接受上述表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后会产生耐药性。来自达纳法伯癌症研究所、范德堡大学、纪念斯隆 - 凯特林癌症中心以及马萨诸塞州总医院的科学家们，构建了 T790M 耐药模型，并研发了新物。

AZD9291、CO1686 以及 HM61713 这三种新药在本次临床肿瘤学年会上参与了讨论。三者结构相似、化学性质不同，对 EGFR 基因单位点或双位点突变均有效。三种药物的研究数据结果非常一致，均显示出高于 50% 有效性。他们不仅作用于突变型激酶也可作用于野生型激酶患者。

对野生型患者，皮疹、腹泻副作用的严重性显著小于阿法替尼和厄洛替尼。这三种新药的副作用与以往药物相比有些许不同，CO1686 会引起心电图中 QT 间期的变化和需要二甲双胍干预的高血糖症。总体来说，副作用均在控制范围内。

临床治疗策略的改变

这三种药物中，哪一种可以大限度的缩小肿瘤并且副作用较小，正在进行的临床研究会告诉我们较终答案。无论哪一种效果权威，这三种有效药物的出现都在告诉我们，针对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂第 2 个突变位点的药物研发成为现实。此外，正在进行试验的 ASP8273 与 EGF816 两种药物也具有相同的潜在有效性。

美国食品和药物管理局已经给予 AZD9291 以及 CO1668 重要位置。他们不仅可以针对 EGFR 基因双位点突变，对单位点突变同样有效，且副作用更小。因此，极有可能在未来成为一线治疗非小细胞肺癌的靶向药物。希望临床医师可以尽快跟进这类新药。

新药的研发可有效的对抗由于 T790M 的存在导致的获得性耐药，改变了这些患者的治疗现状。由于尚无试验数据表明这些新药对不存在 T790M 的患者有效，因此临床医师应该对发生获得性耐药的患者重新进行肿瘤穿刺，已确定是否存在 T790M。由 MET 扩增、转换为小细胞肺癌等导致的耐药，治疗手段完全不同。

目前针对表皮生长因子受体基因双位点突变的药物已经研发成功，我们只需等待药物通过临床试验进入市场。

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