人表皮生长因子受体 2(HER2)是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族的一个成员。受体的聚合作用会导致受体酪氨酸残基的磷酸化，并启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生。作为预后和预测生物标志物，大约 15–30% 的乳腺癌和 10–30% 的胃 / 食管癌会发生 HER2 基因扩增或过表达。HER2 的过度表达也可见于其他肿瘤如卵巢、子宫内膜、膀胱、肺、结肠和头颈部。

HER2 靶向治疗极大的改善了 HER2 阳性乳腺癌、胃 / 食管癌患者的预后;然而，研究结果证实在其他 HER2 过度表达癌症中的效果令人失望。本文综述了 HER2 靶向治疗在各种癌症和治疗方案中的效果。

HER2过表达肿瘤

体外研究和体内研究证实 HER2 可诱导乳腺癌，此后大多数 HER2 相关研究是在乳腺癌领域完成的。大约有 15—30% 的乳腺癌中发现有 HER2 基因的过表达。随着对 HER2 生物学特性理解的深化，目前已经认识到 HER2 过表达现象也发生在其他形式的癌症如胃、卵巢、子宫浆液性子宫内膜癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌、子宫颈癌和头颈部癌以及食管癌中。HER2 除了在各种癌症的发生发展中起作用外，还越来越多地被用作治疗靶点。本文旨在更新 HER2 在各种癌症中的作用。

HER2检测

虽然目前已开发出数种 HER2 检测的方法，但当前约 20% 的 HER2 检测方案可能得不出准确的结果。因此，美国临床肿瘤学会(ASCO)、美国病理学家协会(CAP)推出 HER2 检测指南，以保证检测的准确度。目前有两种方法被批准用于 HER2 检测—免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)。

乳腺癌。所有侵袭性乳腺癌患者的 HER2 状态均应在 1 个或更多的检测结果的基础上确定。对于 HER2 蛋白质表达水平，应通过经过验证的免疫组化(IHC)方案进行初始检测。HER2 表达的评分方法是基于细胞膜染色模式，如下：

(一)3+：HER2 阳性表达强烈，超过 30% 的侵袭性肿瘤细胞膜出现均匀的强染色;

(二)2+：疑似 HER2 蛋白表达，至少 10% 的细胞的出现完整的膜染色(或者是不均匀的染色或者是弱但有周向分布的染色);

(三)0 或 1+：HER2 蛋白表达呈阴性。

IHC 鉴别为疑似的乳腺癌样本应接受原位杂交 (FISH) 的验证。对 HER2 FISH(HER2-to-CEP17 的比值以及基因拷贝数)检测的解读规则如下：

(一)HER2 阳性扩增：FISH 比大于 2.2 或 HER2 基因拷贝数大于 6.0;

(二)疑似 HER2 基因扩增：FISH 比为 1.8–2.2 或 HER2 基因拷贝数为 4.0–6.0;

(三)HER2 扩增阴性：FISH 比小于 1.8 或 HER2 基因拷贝数小于 4。

图示通过 IHC 和 FISH 分析乳腺肿瘤组织的 HER2 表达。HER2 靶向药物

HER2 已成功成为乳腺癌和胃 / 食管癌的治疗靶点。在卵巢癌组织中，HER2 作为一个潜在的治疗靶点而得到研究。

曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是一种可结合于 HER2 受体的胞外段单克隆抗体域 IV 的单克隆抗体。已经阐明的曲妥珠单抗的活性机制包括：(1)抑制 HER2 脱落，(2)PI3K-AKT 通路受抑制，(3)细胞信号衰减，(4)抗体依赖性细胞毒性，和(5)肿瘤血管生成受到抑制作用。

曲妥珠单抗被批准作为治疗方案(包含阿霉素，环磷酰胺等)的一部分用于淋巴结阳性、HER2 过表达的乳腺癌女性患者的辅助治疗。与仅接受化疗的患者相比，接受曲妥珠单抗加化疗的女性患者表现出无病生存期的显著延长。表 2 显示，有五项关键性试验纳入了超过 10000 多名女性患者，证实曲妥珠单抗治疗一年可带来显著的临床获益。

拉帕替尼

拉帕替尼是一种口服活性双重酪氨酸激酶抑制剂，可阻断 HER2 和表皮生长因子受体(EGFR)的信号通路。拉帕替尼被批准可与卡培他滨联合用于经蒽环类药物、紫杉醇及曲妥珠单抗既往治疗的 HER2 过表达的晚期或转移性乳腺癌患者。

一项研究显示，当拉帕替尼和卡培他滨联合使用时可延迟疾病治疗的时间。疾病进展的风险减少 51%，联合治疗也不会引起毒性副作用的增加，拉帕替尼的介绍剂量为：与卡培他滨(2000??mg/m??/day PO 每 12 小时给药)联合使用时为 1250??mg PO q 天，连续给药 1—21 天，每 21 天为一周期。

此外，拉帕替尼还被批准与来曲唑联合用于激素受体和 HER2 阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。拉帕替尼加来曲唑治疗有良好的耐受性，并且无进展生存期、总反应率以及临床获益率等均较来曲唑单一治疗有较大改善。拉帕替尼与来曲唑联合治疗引起的较常见的不良反应为腹泻、贫血、手足综合征、肝功能异常、恶心、皮疹和中性粒细胞减少症。

帕妥珠单抗

帕妥珠单抗是一种单克隆抗体，可通过阻断 HER2 受体的二聚化而阻滞其激活。帕妥珠单抗与配体的结合位点与曲妥珠单抗不同。帕妥珠单抗被批准与曲妥珠单抗和多西他赛等联合用于未经激素治疗或化疗等既往治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。上述批准是基于对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的临床评价结果试验 (CLEOPATRA)。该研究比较了曲妥珠单抗加上多西他赛(加安慰剂)一线治疗 VS 曲妥珠单抗加上多西他赛联合帕妥珠单抗治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的效果。

从研究结果来看，接受帕妥珠单抗加曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的无进展生存期平均可延长 6.1 个月，而心脏毒副作用无增加或仅有较小程度的增加。

帕妥珠单抗还被批准联合曲妥珠单抗用于在 HER2 阳性、局部晚期、炎症或早期乳腺癌的新辅助治疗。这是基于一项随机试验做出的，该试验中接受帕妥珠单抗、曲妥珠单抗及多西他赛治疗的患者中有 39.3% 达到了病理学完全缓解(PCR)，与之相比接受曲妥珠单抗联合多西他赛治疗的患者这一数字仅为 21.5%。

帕妥珠单抗的介绍剂量：起始剂量为 840 毫克，之后为 420??毫克，每 3 周给药，静脉滴注 30 到 60 分钟。帕妥珠单抗的不良影响是脱发、腹泻、恶心、中性粒细胞减少症和心肌病。

Ado-Trastuzumab Emtansine

Ado-Trastuzumab Emtansine 是一种由单克隆抗体曲妥珠单抗与细胞毒性药物组成的抗体药物偶联体。大多数 HER2 阳性转移性乳腺癌患者较终发展为耐药性。Ado-Trastuzumab Emtansine 可使曲妥珠单抗和细胞毒药物 DM1 靶向作用于 HER2 过表达细胞，从而克服耐药机制。

Ado-trastuzumab 作为单药被批准用于经曲妥珠单抗和紫杉醇药物分别或联合既往治疗的 HER2 阳性、转移性乳腺癌患者。该项批准是基于 EMILIA 试验的结果，后者对 ado-trastuzumab 与拉帕替尼加卡培他滨进行了比较。研究显示 ado-trastuzumab 较拉帕替尼加卡培他滨可显著延长无进展生存期和总生存期，且毒性作用较小。

ado-trastuzumab 介绍剂量为 3.6??mg/kg IV 输注??Q3 周，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。较常见的不良反应包括疲劳、恶心、肌肉骨骼疼痛、头痛、血小板减少症、转氨酶、便秘和周围神经病变。严重的不良反应包括肝衰竭、肝性脑病、结节性再生性增生、心功能不全和肺间质疾病。

诺拉替尼

诺拉替尼是一种口服的不可逆 HER2 和 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂。在局部晚期乳腺癌 (LABC) 人群中的 2 期开放试验显示，36 例未经曲妥珠单抗治疗的患者和既往经治患者人群的 16 周无进展生存率分别为 75% 和 51%。较常见的 3 到 4 级不良事件是腹泻 (21%)。诺拉替尼用于经曲妥珠单抗预辅助治疗的早期乳腺癌患者的 3 期评估试验正在进行中。

阿法替尼

阿法替尼是一种口服的不可逆抑制剂，靶向作用于 EGFR/HER1、HER2 和 HER4。阿法替尼用于 HER2 阳性曲妥珠单抗治疗后进展的 MBC 患者的 2 期研究显示，35 例受试患者中有 4 例出现部分反应。较常见的治疗相关性不良反应包括腹泻(90.2%)、皮疹(65.9%)。

结论

HER2 可作为乳腺癌和胃 / 食管癌预后的生物标志物。HER2 靶向治疗给 HER2 过表达的乳腺癌和胃癌治疗带来了革命性的变化，并改善了临床结果。然而，HER2 过表达也与其他癌症的预后不良相关，对于这些癌症，HER2 靶向治疗的结局令人失望。目前还有有关数种新型 HER2 靶向药物单一或联合治疗的试验正在进行中，并且在不远的将来有望为 HER2 靶向治疗带来新的改观。对于其他癌症，在出现更具说服力的数据之前，仍然只介绍 HER2 检测和 HER2 靶向治疗用于乳腺癌和、胃 / 食管癌。

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