2019年10月22日发表在《自然通讯》杂志上的一项新研究报告了一种新的癌症治疗方法，该方法可提高T淋巴细胞对恶性肿瘤的免疫能力。这使得T细胞能够成功地浸润并破坏这些肿瘤。动物试验已经完成，研究人员正计划在人体中进行临床试验。

T细胞攻击癌细胞插图的显微镜照片。图片来源：royaltystockphoto.com / Shutterstock

什么是免疫治疗方法方法方法?

免疫治疗方法方法方法已成为癌症治疗新时代的开端，包括针对PD-1(程序性细胞死亡1)等抑制性受体的免疫检查点封锁，以提高T细胞反应。T细胞是直接参与细胞攻击外来细胞和颗粒(包括恶性细胞)的淋巴细胞子集。已开发的另一种机制是直接抑制降低T细胞对肿瘤相关新抗原的反应的信号通路。这两种途径均导致T细胞活化，并伴随着调节剂，这些调节剂可防止由于过度活跃的T细胞反应而引起的过度炎症和自身免疫。

研究– Rasal1

本研究注意到T细胞活化后出现的称为Rasal1(Ras蛋白活化剂样1蛋白)的T细胞分子的作用。该分子与负责引发所有T细胞对外源抗原的应答的T细胞受体(TCR)复合物结合。Rasal1与TCR结合的作用是抑制T细胞内的进一步激活途径，从而导致T细胞无反应或对癌症抗原无反应。

通过Rasal1抑制T细胞的两条途径

实验表明，通过抗CD3抗体与TCR的结合来激活T细胞，导致CD4和CD8 +细胞中的Rasal1在24小时和48小时均增加。抗CD3抗体导致Rasal1从细胞质移动到活化T细胞的膜上。然后，它与ZAP-70(一种与T细胞活化相关的蛋白激酶酶)结合，并抑制其活性，从而抑制T细胞活性。

该分子还作用于激活T细胞的Ras–Raf-MEK-ERK途径的细胞外激活激酶(ERK)。总的来说，与TCR结合的Rasal1与抗原结合受体的程度成正比，导致T细胞的增殖活性降低。当T细胞内Rasal1的表达降低时，T细胞增殖更加活跃，并且具有更高的细胞扩增能力。

通过Rasal1下调限制肿瘤生长

这些发现在小鼠模型中得到证实。当具有低水平Rasal1活性的T细胞转移到肺转移性黑色素瘤小鼠体内时，肿瘤的生长速度减慢。这与细胞表面带有CD8 +抗原的T细胞数量增加三倍有关。这些小鼠的肿瘤浸润淋巴细胞还显示出大量带有颗粒酶B和干扰素γ-1(IFN-γ1)的CD8 +细胞，这两个分子是细胞毒性T细胞破坏癌细胞的原因。

当将具有低Rasal1水平的T细胞注射到另一只小鼠模型中时，这次是实体淋巴瘤，肿瘤大小从平均570 mg明显减少到370 mg，而肿瘤中浸润性T细胞的数量增加了四倍，表明对肿瘤细胞的强大免疫攻击。标记T细胞活化的分子标记物以及效应分子颗粒酶B和IFN-γ1也都增加了。因此，通过抑制Rasal1的表达来增加T细胞的增殖和激活水平，同时减慢实体瘤的生长。

结论与意义

当前的研究选择了一种新型的T细胞途径，可以帮助提高癌症免疫治疗方法方法方法的有效性。该途径涉及分子Rasal1，该分子可降低针对癌细胞的T细胞活性。Rasal1似乎仅在无活性的T细胞中微弱存在，因此只有在T细胞较初激活后才可能被上调，以防止可能损害宿主的不适当的免疫反应。

发现Rasal1对T细胞活化的抑制作用在细胞培养物和动物模型中均发生。它通过两种主要途径发生，一种途径涉及ZAP-70蛋白，另一种途径通过p21-ERK途径。另一方面，在小鼠模型中，不表达Rasal1的T细胞会积极降低转移性肺黑色素瘤实体淋巴瘤的生长速度。

没有Rasal1表达的T细胞具有更大的抗肿瘤作用。这与带有CD8抗原的肿瘤浸润T细胞数量的显着增加有关。直接杀死肿瘤细胞的杀伤性效应分子粒酶B(GZMB)和IFN-γ1的表达也伴随着明显的上升。通过抑制Rasal1，或通过已建立的方法(如CART)开发具有更高抗肿瘤免疫力的特定T细胞，这可能在癌症免疫治疗方法方法中有用。

研究人员克里斯托弗·鲁德(Christopher E. Rudd)说：“ T细胞的过度活化使它们能够穿透并攻击肿瘤。这一发现表明，对鉴定出的T细胞蛋白的调节可以激活免疫系统并导致癌细胞的破坏。”

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