肺癌治疗史上一个重大的进展就是小分子靶向药物的出现，这种药物的出现拯救了无数肺癌患者的生命，但往往会出现耐药现象，导致患者的后续治疗的效果不佳。

既往多项研究支持EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)单药治疗是EGFR基因突变局部晚期或转移NSCLC患者的标准治疗方案，但大多数患者会在用药后9～14个月发生耐药，其中EGFR基因第20号外显子发生错义突变(即T790M突变)是耐药突变中主要的类型。

EGFRTKI耐药性出现的机制

●获得性模型(也称获得性突变)：长期使用EGFRTKI后药物诱发的突变或旁路激活，比如守门基因T790M的突变，这种机制的证据是体外EGFR突变敏感细胞株PC-9与吉非替尼长期培养可诱导出T790M的突变而成为PC-9R耐药细胞株；

●选择性模型(也称克隆选择)：尚未治疗的肿瘤中已经具有存在优势的敏感和数量较少的耐药细胞，在长期服用药物之后，敏感细胞被消灭，而数量较少的耐药细胞则成为优势细胞。

据调查，31%的肺癌患者在采用相比直接测序法更敏感的方法检测尚未治疗的EGFR突变型肺癌时，会发现T790M的同时存在，但是令人意外的是，这些患者对于EGFRTKI十分敏感。

因此，对于体内存在较少T790M的肺癌患者进行治疗时，仍然可以应用EGFRTKI。但是，需要人们关注的是，一旦患者体内出现T790M和其他引起耐药的分子事件，则治疗难度也将出现进一步的增大。

各个时期检测T790M的临床意义

●治疗前对T790M的检测有利于对EGFR-TKI治疗的效果的预测

经过相关人员的研究发现，同时发生EGFRL858突变或19外显子缺失及T790M突变的肺癌患者的无进展生存与仅发生L858R或19号外显子缺失患者相比更差，但是与不存在突变的患者相比更好，因此可以认为，一旦患者出现原发的T790M突变对于EGFR-TKI的效果会产生一定的打击。

T790M的突变丰度和EGFR-TKI治疗的效果以及预后息息相关。T790M突变的定量检测与定性检测相比，对于临床治疗有着更大的帮助。

●在治疗过程中连续动态监测T790M突变对于预测药物的效果十分重要

多项动态血浆监测研究显示，T790M突变的发生早于实体瘤治疗的效果评价标准(RECIST)评估的影像学进展，时间相差16周，这或许可以表明动态监测T790M基因的状态对于预测药物的效果、耐药情况十分关键，有利于对晚期NSCLS患者治疗的指导。

●在进展后对T790M的检测有利于明确EGFR-TKI耐药机制，从而评估患者的预后效果

(1)T790M检测有助于明确EGFR-TKI耐药机制，并为制定克服耐药策略提供依据。

(2)T790M是评估进展后生存的良好预后因子。

如何检测T790M突变

●ARMS法

罗氏cobas采用Tapman探针实时荧光定量PCR,检测区域：EGFR基因18，19，20，21号外显子的42个突变位点，具有同时检测组织和血浆的优势；

凯杰ARMS蝎形探针PCR技能，检测区域：EGFR基因18，19，20，21号外显子的29个突变位点，具有使用简单的优势，但是不能对突变进行定量，只能检测已经知道的突变。目前这种方法已经被FDA批准用于突变检测。

●数字PCR

数字PCR(digitalPCR,dPCR)是一种基于单分子模板PCR扩增，进行核苷酸拷贝数准确定量的分析方法。其具有只能检测已经知道靶点突变的缺点，但是具有灵敏度高（高达0.1~0.01）、定量、稳定性高的优势。

●NGS突变检测

覆盖范围较广，需要特定的引物和探针设计，具有高通量，可以识别重复序列、样本所需较少的优势，但是其具有回转时间长、成本高、文库构建复杂的缺点。

T790M应该用什么样本来检测?

组织标本是行业检测的标准，然而患者对于再次穿刺活检可能产生抵触情绪且依从性差，有10%～20%的患者的活检样本不能提供足够量的组织进行分子检测。

血液检测因信息丰富、无创、方便，可为临床提供更多的选择。

在2015年《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》中建议，组织标本不可评估时，血液检测可以作为补充。

不同人群采用的不同T790M检测方法

肿瘤组织可以获取时，临床上主要使用甲醛固定石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织样本进行检测，建议使用ARMS方法(检测阈值可达1%)。

对于组织不可获取的患者，可采用细胞学或者血浆等抽提的ctDNA样本进行T790M突变检测。ctDNA丰度低、片段小的特性对检测平台提出了较高要求，介绍采用敏感度较高的方法进行检测。

出现T790M耐药应该怎么办？

相关专家根据应用EGFRTKI的时间、肿瘤负荷和肿瘤相关症状，将EGFRTKI进展的患者分为三种类型，分别是缓慢进展、局部进展、快速进展，三种类型有着不同的处理方法，具体处理方法如下：

●症状缓慢进展：建议继续使用EGFRTKI;

●快速进展：疾病控制≥3个月，与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(>2分)症状评分=2，选择继续化疗;

●缓慢进展：疾病控制≥6个月，与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加(≤2分)，症状评分≤1，选择持续TKI治疗联合化疗;

●局部进展：疾病控制≥3个月，孤立性颅外进展或颅内进展，症状评分≤1，选择持续TKI治疗+局部治疗。

EGFRT790M突变的检测对EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者的后续治疗具有重要的临床指导意义，是否出现了T790M突变是患者是否使用奥西替尼的主要依据，但是T790M阳性并不能证明治疗的效果一定很好。目前主要应用T790M与EGFR活性突变的比值来预测奥希替尼治疗的效果。

厚朴方舟2012年进入海外医疗领域，总部位于北京，建立了由全球权威医学专家组成的美日名医集团，初个拥有日本政府官方颁发的海外医疗资格的企业。如果您有海外就医的需要，请拨打免费热线400-086-8008进行咨询！

本文由厚朴方舟编译，版权归厚朴方舟所有，转载或引用本网版权所有之内容须注明"转自厚朴方舟官网（www.hopenoah.com）"字样，对不遵守本声明或其他违法、恶意使用本网内容者，本网保留追究其法律责任的权利。

上一篇：新研究发现高BMI可能提高某些癌症的生存率 下一篇：一项新的研究表明，淀粉样斑块不一定在阿尔茨海默病中先出现