化疗是常见的癌症治疗方式，不管是年纪大还是年纪小的患者，都有可能需要用到这样的治疗方式。但是化疗基本还是会有些副作用的，像顺铂就是许多儿童恶性肿瘤（神经母细胞瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、脑肿瘤）治疗的常用药物，存在较强的听力损伤，想这样的情况下怎么办呢？

近期，一项发表于NEJM的研究探讨了顺铂联合硫代硫酸钠对降低顺铂相关耳毒性的效果，结果证实：硫代硫酸钠可降低顺铂治疗导致的听力损伤风险。

该研究入组了109例1个月至18岁之间的肝母细胞瘤患者，随机接受顺铂（80mg/㎡，在6小时内给药）或顺铂联合硫代硫酸钠（20 g/㎡，在顺铂结束6小时后，15分钟内静脉给药）治疗。

研究的主要终点为 听阈，根据布洛克等级评估听力损伤，次要终点为3年生存率和无事件生存率。

两组患儿听力水平对比，等级越高，听力损伤越重

研究结果显示：硫代硫酸钠组中，33%的患儿出现了1级及以上听力损伤，而顺铂组有高达63%的患儿出现了1级以上听力损伤（相对风险为0.52）。

平均随访52个月后，顺铂+硫代硫酸钠组3年无事件生存率为82%，顺铂组为79%；总生存率分别为98%和92%。

也就是说，在顺铂化疗后15分钟内接受硫代硫酸钠治疗可显著降低儿童肝母细胞瘤患儿听力损伤风险，且不会影响患儿的生存期。

在铂类耳毒性研究进展惨淡的当下，这项研究又给大家打了一针鸡血。但是界哥今天不按套路出牌，除了这项研究，界哥更想聊聊耳毒性的来龙去脉。

一

哪些化疗药会导致耳毒性？

据目前研究，铂类药物是导致耳毒性较常见的化疗药物。

顺铂较易导致耳毒性，顺铂导致的听力下降在成人中发生率为19%~77%，平均接近62%，19%~42%的患者会出现持久的耳鸣。顺铂致耳毒性在儿童中的风险更高，发生率约为50%~88%。

卡铂在常规剂量下使用，耳毒性发生率及程度比顺铂低，有关儿童神经母细胞瘤接受大剂量卡铂化疗的临床观察表明，当总剂量超过2g/㎡，82%的患者出现严重的耳毒性。另外鉴于卡铂治疗脑肿瘤的优势，特殊途径如经渗透血脑屏障破裂（BBBD）用药，耳毒性也高发。

其他具有耳毒性的药物还包括异环磷酰胺和长春新碱等。

二

耳毒性有哪些临床表现？

耳毒性的临床表现主要为耳鸣、耳痛或耳聋，偶可出现前庭受累的症状。铂类药物引起的耳鸣可为暂时或长久性，可单独出现，也可同时伴有听力下降，尤其是伴高顿区的听力下降。

大剂量顺铂引起的听力损伤通常表现为不可逆，由高频向低频逐渐受累的双侧感觉神经性耳聋，高频损害较明显，在4000HZ和8000HZ可有不对称性，常于用药后3~4天出现。

当顺铂剂量≥200mg/㎡，74%~满分的患者听力图表现为高频听力的丧失，46%~68%出现眩晕，13%~20%表现明显的症状性耳聋。总体上，高频听力丧失的比率为30%~50%，进展为语音听力丧失的占15%~20%。重度耳聋多属长久性，但也有完全恢复的报道。

三

警惕以下增加耳毒性风险的危险因素！

① 累积剂量

累积剂量是顺铂耳毒性较明确的相关因素。当顺铂剂量>450mg/m2，88%出现高频听力丧失，而当剂量>990mg/m2，则出现语音频听力损害。

② 给药方式

顺铂大剂量单次给药出现的高血浆药物峰浓度会明显增加毒性，当血浆浓度<1ug/L时，则未发现有耳毒性反应。

③ 肾功能损害

肾功能不全的情况下使用顺铂，易发生耳毒性。

④ 用药前的颅脑放疗史

⑤ 配伍使用其他耳毒性药物

如呋塞米、氨基糖苷类抗生素、异环磷酰胺和长春新碱等。

⑥ 用药期间存在其他毒性反应

如贫血、白细胞减低或电解质紊乱（如低磷血症和低镁血症等），可增加耳毒性发生的概率。

⑦ 年龄

幼年期及老年期是耳毒性易感期，幼年期与耳蜗本身的发育和肾脏排泄功能不完善有关；而内耳老化和高脂血症则可能是老年易感耳毒性的病理基础。

四

预防耳毒性的应对措施

顺铂引起的耳毒性一旦出现，绝大部分是不可逆改变，且缺乏有效的治疗手段，因此对顺铂引起的耳毒性临床强调预防为主。临床使用顺铂的过程中，我们需遵守以下原则尽可能减少顺铂耳毒性的发生：

① 严格掌握药物适应证，适“量”应用，应根据体表面积等指标确认个体化用量的准确性；

② 高危人群减量或慎用；

③ 维持适当的水化状态，通过水化作用，使血液中顺铂峰浓度降低，从而降低耳毒性；

④ 用药时尽量避免出现快速冲击量，并注意疗程及间隔时间；

⑤ 密切观察听力症状，一旦发现及时停药；

⑥ 用药前、中、后数周内监测听力，有条件者应采用高频测听或耳声发射等敏感手段，以早期发现和预防耳毒性；

⑦ 必须定期检查肾功能；

⑧ 避免接触噪声，或同时使用具有耳毒性或能加重耳毒性的其他药物；

⑨ 一旦发现，及早治疗。

五

其他治疗耳毒性的药物

耳毒性目前主要使用神经营养药、血管扩张剂、抗氧化剂、自由基清除剂、凋亡信号转导抑制剂、细胞再生和细胞移植、基因治疗，并配以高压氧、光量子和激光治疗方法等方法，但其治效果果都处于探索阶段。

1. 类固醇类药物

鼓室内应用类固醇类药物，避免了激素的全身性副作用，而且通过鼓室途径，内耳液可有较高的药物浓度，可起到治疗耳毒性，并避免血液中地塞米松对顺铂抗肿瘤效应的降低。研究表明，鼓室内地塞米松可轻微保护频率在6000Hz顺铂引起的听力丧失，在60000~8000Hz频率下，可减少外毛细胞功能障碍。

2. 氨磷汀

氨磷汀是一种硫代磷酸盐，可作为肿瘤放疗或细胞毒性化疗的辅助治疗剂，且不降低化疗药物的药效。研究表明，氨磷汀对预防铂类药物引起的耳毒性可能有预防作用，但目前仍没有足够的证据，需要进一步的研究。

3. 蛋氨酸

蛋氨酸作为一种琉基抗氧化剂具有多种保护作用，蛋氨酸可以明显防止顺铂引起的耳蜗超氧化物歧化酶、过氧化氢酶以及谷胱甘肽还原酶的水平的降低，防止谷胱甘肽过氧化物酶和丙二醛水平的上升。大量的蛋氨酸可以阻止谷胱甘肽从细胞内流出从而保护细胞免受损伤。

4. 二十二碳六烯酸

二十二碳六烯酸通过对耳蜗局部自由基代谢的影响，增强了机体的抗自由基的能力，从而降低了顺铂所致过多自由基对耳蜗毛细胞和螺旋神经节的损伤，并通过降低血液黏稠度，改善血液流变学参数，增加耳蜗血流及降低炎性反应等产生综合保护性作用。

5. 联合用药

联合应用不同作用机制，且不影响顺铂抗肿瘤作用的多种药物治疗顺铂引起的耳毒性是临床常见的使用方式。这些药物包括:

• 抗氧化剂：如维生素E、维生素C等。

• 金属结合酶：锌能显著拮抗顺铂的耳毒性，而不引起抗癌活性的下降，如葡萄糖酸锌等。

• 磷酸抗生素类抑制剂：临床观察表明，顺铂与磷霉素联合用药，可明显改善患者的高频听力，而且使耳鸣发生率从单纯顺铂给药组的24%降低到12%，差异有显著性。

• 在顺铂给药的同时给予谷胱甘肽(GSH)或乙酰半胱氨酸：可明显减轻其对基底外毛细胞的损伤。英国9家肿瘤中心完成的临床试验已经证明GSH具有拮抗顺铂毒性的作用，以谷胱甘肽酯的效果好，后者更易进入细胞并提高顺铂的抗癌效率。（2.5~7.5mmol/kg的GSH可对抗顺铂的致死毒性，临床GSH的常用剂量为1.5~30g/m2，于顺铂给药前15分钟静脉给予。）

• 其他药物：包括依布硒、D-甲硫氨酸、厄多司坦等。

6. 中药治疗

• 丹参注射液丹参中含有丹参素和少量微生素E以及微量元素硒，是抗氧化作用的主要成份，丹参注射液可增加耳蜗血流，改善内耳微循环的作用，还能够有效地清除氧自由基。

• 夹竹桃麻素具有抗氧化作用，可抑制顺铂诱导的耳毒性。体外试验中，夹竹桃麻素保护性抑制顺铂诱导的HEI-OC1听细胞系中的Hoechst33258染色体的凋亡。

• 川芎嗪川芎嗪有抑制细胞凋亡、改善耳蜗微循环和抗氧化等功效，故其对顺铂所致的耳蜗损伤有一定保护作用。

• 其他治疗耳毒性的中成药包括连翘酯苷、银杏叶提取物等。

六

使用化疗药为啥会出现耳毒性？

① 解剖学上耳毒性的发生主要与化疗药物作用于这三个靶点相关：

• 基底膜上的 Corti器

• 蜗轴内的螺旋神经节

• 蜗管外壁的血管纹

上述耳蜗三大结构所出现的损害均发生在铂类耳中毒的早期，因此可以说三者都是铂类药物耳毒性的原发病变部位。因此，对耳蜗微循环及耳蜗神经毒性的损害是铂类药物耳毒性主要的病理生理变化之一。

② 分子病理上与细胞凋亡相关

铂类与耳蜗组织结合后可激发产生大量的自由基，这些氧自由基的增加可引起耳蜗毛细胞内的钙离子浓度增高，并因此导致外毛细胞、螺旋神经节细胞及血管纹细胞的凋亡。

此外，铂类药物可降低耳蜗组织中抗氧化酶类的活性，目前大量实验已证实，铂类对耳蜗内谷胱甘肽和抗氧化酶系统的影响，会导致耳蜗细胞内的脂质过氧化反应从而导致耳蜗细胞的凋亡。

七

如何检测耳毒性？

目前用于检测顺铂耳毒性损害的常用方法包括：

• 传统测听（CA）

• 超高频测听（UHF）

• 听性脑干反应测听（ABR）

• 声阻抗测定、声导抗检查

• 纯音测听（PTA）

• 畸变产物耳声发射（DPOAEs）

• 瞬态诱发性耳声发射（TEOAESs）等

DPOAEs检测比纯音检测更为敏感，且检测的结果比较客观，不会使患者对声音刺激的主观反应受到影响，儿童肿瘤患者因其年幼及较弱的认知能力，对纯音检测不能配合，可用 DPOAEs进行检测，通过监测DPOAEs变化较早发现顺铂引起的耳毒性。

顺铂早期引起的耳毒性通常为高频（6kHz、8kHz或以上）。大剂量的顺铂可加重听力损害，较终影响音频范围（500~4000Hz），鉴于超高频测听UHF的敏感性，目前UHF已成为筛查儿童耳毒性的金标准。

在特殊人群中（老年人，尤其是62岁以上已存在老年性耳聋者），相比UHF基线值可检测率低（54%）的局限性，DPOAEs基线可检测率高（82%），临床改变率高（91%对UHF54%），且无需患者配合，简便、灵敏、省时且无创，更适宜用作老年人的筛查手段。

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