随着靶向治疗在肺癌治疗领域的突破性进展，肺癌的治疗已经进入个体化的精准治疗时代。比如，针对肺癌常见的突变类型EGFR突变阳性的已上市靶向药物，已经从一代发展到二代、三代，四代靶向药物也正在研发中，使得患者的生存和生活质量得到了显著的改善。但是，治疗药物的增多也带来了新的挑战，一、二、三代肺癌靶向药哪种效果更好?如何选择才能让肺癌患者活得更长、活得更好呢?

▲图源：medpagetoday

一、二、三代肺癌靶向药的区别

率先出现的肺癌靶向药物被称为一代靶向治疗药物，包括吉非替尼、厄洛替尼等(作用靶点均为EGFR 19号外显子缺失突变(Del19)、EGFR 21号外显子突变(L858R))。这些药物与靶点的结合并不牢固，结合一段时间就分开了，因此被称为可逆的靶向药物。

注：

吉非替尼：根据今年6月日本的一项新研究显示，吉非替尼同步胸腔放疗治疗不可切除的EGFR突变局部晚期非小细胞肺癌的缓解率为81.5%，中位无进展生存期为18.6个月，中位总生存期为61.1个月，显著延长了患者的生存期。

厄洛替尼：多项研究数据证实，厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌的生存期为9.7个月左右;研究人员发现厄洛替尼联合贝伐珠单抗的潜力，日本开展的针对非小细胞肺癌一线使用厄洛替尼联合贝伐珠单抗和厄洛替尼单药的效果对比试验结果显示，联合治疗可明显延长患者的中位无进展生存期(16.0个月vs9.7个月)。

以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物会不可逆地与靶点结合，锁住靶点，不让它“作恶”，同时二代相比一代作用靶点更加广泛，这是二代靶向药物与一代靶向药物在作用机理上显著的区别。

注

阿法替尼：是一种口服的、不可逆的、ERBB 家族受体阻滞剂，能够阻断 HER1(ERBB1)、HER2(ERBB2)、HER4(ERBB4)的信号，从而达到关闭肿瘤细胞信号传导通路、抑制肿瘤生长的目的。在 2015 年 ESMO 公布的全球随机非盲Ⅱb 期 LUX-Lung 7 试验表明，相较于吉非替尼，第二代 EGFR-TKI 能显著改善晚期 EGFR 突变型肺癌患者的无进展生存期，使非小细胞肺癌的进展风险降低27%。

达可替尼：能不可逆抑制三种不同ERBB家族分子成员，包括EGFR(HER1)，HER2和HER4。全球多中心、随机、开放标签的Ⅲ期ARCHER 1050研究结果表明达可替尼的中位无进展生存期(PFS)为 14.7个月，相比吉非替尼(9.2个月)延长5.5个月。

三代靶向药物为奥希替尼，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI奥希替尼可以有效穿透血脑屏障,更好的发挥颅内抗肿瘤效果，被广大肺癌患者誉为抗癌“神药”。

注：

奥希替尼：作用靶点为EGFR 19号外显子缺失突变(Del19)、EGFR 20号外显子T790M突变、EGFR 21号外显子点突变(L858R)。

根据美国肿瘤协会就公布的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者接受了奥希替尼一线治疗的试验数据，奥希替尼缓解率为 77%，无进展生存期为 19.3 个月，其中 55% 的患者在 18 个月中没有进展。另外，奥希替尼作为非小细胞肺癌手术治疗后辅助治疗的效果也十分显著，已经成为非小细胞肺癌术后辅助治疗的优选。

一、二、三代靶向药适用人群有所不同，因此在使用上并不是简单的1、2、3的顺序。

因奥希替尼在一线治疗中的突出效果，2018年4月，美国FDA批准奥希替尼用于EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗。但是，第三代靶向药奥希替尼在临床应用中仍然面临着耐药性的问题。

针对三代药物耐药问题，四代 EGFR 靶向药已在研发或临床试验当中，初步结果显示有一定效果，有望近年上市。

U3-1402：由日本研发的Her3抗体偶联体药物U3-1402在对抗奥希替尼耐药领域显现出良好的效果。2021年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)中报道了U3-1402的新临床数据，入组患者包括使用过奥希替尼治疗的非小细胞肺癌患者，结果显示，疾病控制率达70%。

BLU-945：BLU-945是第四代EGFR TKI，可有效抑制三重突变型EGFR，能够涵盖多种耐药机制。2021年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)中，研究人员报道了BLU-945在动物模型试验中的突出效果，有望进入临床试验。

靶向治疗的出现为肺癌患者提供了更多治疗选择，随着靶向治疗的广泛应用，越来越多的肺癌患者延长生存期，实现了带瘤生存。但并不是所有的肺癌患者都可以通过靶向治疗受益的，即使是可以采用靶向治疗的患者，治疗方法也不是固定的。

正如此前日本肺癌专家久保田馨教授所言，肺癌治疗正在逐渐个体化，需要根据患者的病情量身定制治疗方案。相关阅读：日本权威肺癌专家久保田馨：肺癌个体化治疗的效果更佳

因此，肺癌患者确诊后选择权威的专家诊治，并制定合理的治疗方案十分关键。

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https://www.jto.org/article/S1556-0864(21)02190-0/fulltext

[2] Non-small Cell Lung Cancer Targeted Drug Therapy | Lung Cancer Drugs

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[5] Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer | NEJM

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[6] 2021年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)

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