靶向治疗的出现为肺癌患者提供了新的治疗选择，目前，针对肺癌常见的基因突变类型，EGFR突变阳性的已上市靶向药物，已经从一代发展到二代、三代，四代靶向药物也正在研发中。但是，研究人员并不满足于此，为了进一步增强EGFR靶向治疗的效果，研究人员正在尝试通过双靶向联合治疗来让更多肺癌患者受益。

　　▲图源：onco

一、双靶向治疗显著提高肺癌患者的预后

　　2020年的ASCO年会上，三代 EGFR TKI奥希替尼联合一代TKI吉非替尼一线治疗肺癌的结果披露。

　　这项I/II 期研究(NCT03122717)采用奥希替尼联合吉非替尼的双靶向一线治疗IV 期EGFR突变的非小细胞肺癌患者，结果显示，双EGFR TKI组合副作用可耐受，并能快速清除血浆中的EGFR突变。具体数据为，客观缓解率为89%，疾病控制率为100%;中位PFS虽未达到，但预估值为22.5个月，要优于奥希替尼既往单药的数据(18.9个月)。　

　　▲图源：参考来源[1]

　　研究人员指出，一直以来，对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，多采用序贯治疗，一代TKI失败了就继续用二代、三代。

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　　但是，在耐药机制的基础研究中，却发现，一线使用吉非替尼，耐药后约有50%的患者会出现T790M突变，奥希替尼可以解决这部分问题;一线使用奥希替尼，耐药后约有7%-25%的患者会出现C797S突变，而吉非替尼又对C797S突变有效。

　　因此，研究人员采用了双靶向治疗来提高EGFR突变的非小细胞肺癌治疗的效果，临床试验结果显示，双EGFR TKI方案效果显著。但是该研究目前数据并未成熟，还需继续关注后续治疗结果才能得出结论。

二、靶向联合治疗成为肺癌治疗重要方向

　　虽然近些年来，越来越多的靶向药物获批于临床，但是单一的靶向治疗的效果有限，越来越多的研究开始着重于靶向联合治疗。

1、双靶向治疗

　　除了奥希替尼联合吉非替尼的双靶向治疗外，阿法替尼联合西妥昔单抗的双靶向联合治疗已被NCCN指南提及，用于一~三代EGFR TKI治疗后疾病进展的患者。另外，奥希替尼联合MET/BRAF/HER2等抑制剂的双靶向联合治疗的数据也已被披露，客观缓解率达到40%以上[2]。

　　▲图源：参考来源[2]

2、靶向联合免疫治疗

　　虽然此前的研究已经证实，具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者采用免疫治疗的效果并不佳，并不适用于免疫联合靶向治疗。但是也有研究证实，T790M阴性者，或KRAS与TP53共突变的患者，对靶向治疗联合免疫治疗的效果较好。

　　另外，免疫联合抗血管生成治疗的效果相对较好。此前的研究中(IMpower150)评估了atezolizumab联合贝伐珠单抗/化疗治疗初治Ⅳ期非鳞NSCLC的效果和安全性，研究显示，在不同亚组患者中，atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇相比于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，均显示出可控的安全性，以及良好的抗肿瘤活性，为晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗提供了新的选择[3]。

　　▲图源：参考来源[3]

　　目前，靶向治疗、免疫治疗等创新方法的出现，为肺癌患者提供了更多治疗选择，随着靶向治疗的广泛应用，越来越多的肺癌患者延长生存期，实现了带瘤生存。但并不是所有的肺癌患者都可以通过靶向治疗受益的，即使是可以采用靶向治疗的患者，治疗方法也不是固定的。

　　正如此前日本肺癌专家久保田馨教授所言，肺癌治疗正在逐渐个体化，需要根据患者的病情量身定制治疗方案。

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　　因此，肺癌患者确诊后选择权威的专家诊治，并制定合理的治疗方案十分关键。

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