结直肠癌基因检测要做哪些？美国日本结直肠癌靶向药物治疗方案怎么选？不同结直肠癌患者的肿瘤都会有异质性，基因分子水平也不完全一样，通过做基因检测能够为选取靶向药物提供必要的依据，也能早期发现有家族史的结直肠癌患者的潜在风险。

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　　▲图源：创客贴

一、确诊结直肠癌基因检测做哪些项目？

　　美国国立综合癌症网络(NCCN)指南建议转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测，HER2、RET、NTRK融合检测。

　　另外，2022中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南建议：

　　转移性结直肠癌患者进行MMR蛋白表达/MSI检测、RAS和BRAF基因突变检测(I级建议)，HER2状态和NTRK融合检测(III级建议);

　　所有II期患者均应进行错配修复蛋白(MMR)检测;

　　针对有结直肠癌家族史者建议进行遗传基因的筛查。

二、美国日本结直肠癌靶向药物治疗方案怎么选

1、KRAS、NRAS、BRAF

　　对于KRAS、NRAS及BRAF野生型的结直肠癌患者，NCCN指南建议采用西妥昔单抗和帕尼单抗。

　　2004年，美国食品与药品监督管理局(FDA)批准Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)治疗其他治疗失败的表达EGFR的晚期结直肠癌患者;2009年NCCN结直肠癌指南中建议RAS野生型晚期转移性结直肠癌患者一线治疗选择西妥昔单抗联合化疗。CRYSTAL研究结果显示，采用西妥昔单抗作为RAS 基因野生型结直肠癌一线治疗延长了无进展生存期和总生存期，将疾病进展和死亡风险降低15%[3]。

　　2014年，FDA批准Vectibix联合FOLFOX方案一线治疗表达野生型KRAS(外显子2)的转移性结直肠癌;2017年美国FDA批准Vectibix治疗表达野生型RAS(KRAS和NRAS都表达野生型)的转移性结直肠癌[4]。3 期 PRIME 和 ASPECCT 试验结果均显示，采用Vectibix治疗，可显著改善晚期结直肠癌患者的生存期[5]。

　　对于BRAF V600E突变阳性的晚期/转移性患者，NCCN指南建议在先前接受过奥沙利铂化疗的患者中使用BRAF抑制剂+EGFR抑制剂：BRAF抑制剂Encorafenib(康奈非尼)+EGFR抑制剂(西妥昔单抗/ 帕尼单抗)治疗。

　　2020年，美国、日本、欧盟均已批准将Braftovi(encorafenib)与Erbitux(cetuximab，西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案)，用于先前治疗后病情进展(经治)、并且经FDA批准的一款检测方法证实，携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)成人患者。研究结果显示，经Braftovi二药方案治疗后，结直肠癌患者的生存期显著延长(8.4个月 vs 5.4个月)，无进展生存期延长一倍以上(4.2个月 vs 1.5个月)，客观缓解率提高3倍以上(20% vs 6%)[6]。

2、HER2

　　对于HER2阳性的结直肠癌患者，NCCN指南建议采用Tukysa+Trastuzumab、Enhertu(DS8201)、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗、曲妥珠单抗+拉帕替尼进行治疗。

　　今年1月，美国FDA加速批准其HER2抑制剂Tukysa(tucatinib)，与HER2单克隆抗体Trastuzumab联用，治疗接受化疗后疾病出现进展的RAS野生型、HER2阳性无法切除或转移性结直肠癌患者，这是率先获得FDA批准的针对HER2阳性结直肠癌的治疗。 此次批准是基于关键2期MOUNTAINEER 试验的结果。数据显示，客观缓解率达到38%，35%的患者部分缓解，3.6%的患者完全缓解[7]。

　　2022年开展的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上，研究人员公布了Enhertu治疗HER2阳性不可切除性和/或转移性结直肠癌的效果。研究结果显示，Enhertu治疗的缓解率为45.3%，疾病控制率为83%，中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为15.5个月[8]。

3、NTRK

　　对于NTRK阳性的结直肠癌患者，NCCN指南建议采用Larotrectinib、Entrectinib进行治疗。

　　Larotrectinib (Vitrakvi)是一款口服的TRK抑制剂，2018年11月，美国FDA加速批准了Larotrectinib (Vitrakvi)的上市，用于包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌在内的17种实体肿瘤，成为第1个正式批准上市的口服TRK抑制药物。2019年6月该药物获得日本批准上市。研究显示，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对包括结直肠癌在内的17种不同癌症治疗的总体缓解率为75%[9]。

　　Entrectinib (Rozlytrek)是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，2019年6月，日本厚生劳动省(MHLW)批准其用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期复发实体肿瘤(结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌等)成人和儿童患者。同年8月，Entrectinib 被美国FDA获批上市。研究显示，治疗NTRK融合阳性实体瘤(包括结直肠癌)的缓解率达到57%[10]。

4、RET

　　对于RET阳性的结直肠癌患者，NCCN指南建议采用Retevmo(selpercatinib)进行治疗。

　　2022年9月，美国FDA已加速批准Retevmo(selpercatinib)扩展适应症，不限癌种治疗携带RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者，包括肺癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤。研究结果显示，Retevmo治疗RET基因融合的实体瘤患者总缓解率为44%，中位缓解持续时间为24.5个月，67%的患者缓解持续时间超过6个月。且不同癌症类型的患者缓解率不同，胰腺癌患者的缓解率为55%，结直肠癌为20%，唾液腺癌为44%[11]。

5、MSI/MMR

　　对于dMMR或MSI-H结直肠癌患者，NCCN指南建议采用纳武利尤单抗±伊匹木单抗、帕博利珠单抗进行治疗。

　　2017年，免疫药物 Opdivo(纳武利尤单抗)获得美国 FDA 的加速批准，用于治疗微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌患者。CheckMate-142研究结果显示，在使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现进展的结直肠癌患者中，Opdivo显著提高了结直肠癌患者的缓解率[12]。

　　2018年，抗PD-1药物Opdivo(纳武利尤单抗)联合抗CTLA-4药物Yervoy(伊匹木单抗)的双免疫治疗在美国获批，用于治疗既往接受氟尿嘧啶(fluoropyrimidine)、奥沙利铂(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)治疗后病情进展、dMMR或MSI-H转移性结直肠癌(mCRC)成人及12岁及以上儿科患者。2020年，Opdivo+Yervoy的联合治疗在日本获得批准。CheckMate-142研究指出，针对未经治疗的结直肠癌患者采用双免疫治疗作为一线治疗，可将结直肠癌患者的缓解率从60%提升至69%，完全缓解率提升一倍左右(13% vs 7%)[13]。

　　此前，美国、日本均已批准Keytruda作为微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌患者的一线治疗。KEYNOTE177研究显示，Keytruda能显著改善患者的预后，将无进展生存期延长一倍(16.5个月 vs 8.2个月)，降低疾病进展或死亡风险40%[14]。

　　需要注意的是，并不是所有患者都可以因靶向治疗、免疫治疗获益，也并非只有PD-L1阳性、HER2阳性的患者可以受益于免疫及靶向治疗。比如贝伐单抗、雷莫芦单抗可用于所有符合适应症要求的结直肠癌患者。

　　也就是说，能否采用靶向及免疫治疗，应该采用哪种治疗方案，还需要根据患者的病情、身体情况等来综合判断。因此，结直肠癌患者应选择权威的医院及专家诊治，提高预后效果。

三、日本美国结直肠癌治疗优势

　　美国获批新药新方案较多，同时，日本以结直肠癌5年生存率76.8%，10年生存率69.7%的超高数据优于世界(中国5年生存率为56.9%)，成为结直肠癌患者的优选。

　　厚朴方舟作为国内知名海外服务机构，已为无数结直肠癌患者提供远程会诊以及一站式出国看病服务，显著提高了结直肠癌患者的预后。如希望了解更多结直肠癌治疗方案，或有意向前往日本就医的，可以直接在线联系医学顾问或拨打免费热线400-086-8008联系我们

参考来源：

[1]NCCN Guidelines Version 2.2022 Colon Cancer.

[2]中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南2022

[3]Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, Folprecht G, Nowacki MP, Cascinu S, Shchepotin I, Maurel J, Cunningham D, Tejpar S, Schlichting M, Zubel A, Celik I, Rougier P, Ciardiello F. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2011-9. doi: 10.1200/JCO.2010.33.5091. Epub 2011 Apr 18. PMID: 21502544.

[4]FDA Approves Panitumumab Plus FOLFOX for Wild-Type KRAS Metastatic Colorectal Cancer - The ASCO Post

[5]FDA Approves Vectibix® (Panitumumab) For Use In Wild-Type RAS Metastatic Colorectal Cancer| Amgen

[6]FDA approves encorafenib in combination with cetuximab for metastatic colorectal cancer with a BRAF V600E mutation | FDA

[7]Seagen Announces FDA Accelerated Approval of TUKYSA® (tucatinib) in Combination with Trastuzumab for People with Previously Treated RAS Wild-Type, HER2-Positive Metastatic Colorectal Cancer | Business Wire

[8] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01). | Journal of Clinical Oncology

[9] FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions

[10] FDA Approves Genentech’s Rozlytrek (entrectinib) for People With ROS1-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer and NTRK Gene Fusion-Positive Solid Tumors

[11]FDA Approves Lilly's Retevmo® (selpercatinib), the First and Only RET Inhibitor for Adults with Advanced or Metastatic Solid Tumors with a RET Gene Fusion, Regardless of Type

[12]Le DT, Kim TW, Cutsem EV, et al. Phase Ⅱ Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability–High/Mismatch Repair–Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(1): 11-19. DOI:10.1200/JCO.19.02107

[13]FDA grants accelerated approval to ipilimumab for MSI-H or dMMR metastatic colorectal cancer | FDA

[14]FDA approves pembrolizumab for first-line treatment of MSI-H/dMMR colorectal cancer | FDA

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