美国制药巨头百时美施贵宝(BMS)是PD-1/PD-L1免疫治疗方法方法领域的魁首，其免疫管线中备受业界关注的组合治疗方法纳武单抗+Yervoy在2016年初获FDA批准扩大适应症，用于BRAF V600野生型及BRAF V600突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤的治疗。近日纳武单抗+Yervoy免疫组合治疗方法在欧盟监管方面也传来喜讯。欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)支持批准纳武单抗+Yervoy组合用于晚期(不可切除性或转移性)黑色素瘤成人患者的治疗。

欧盟委员会(EC)在审查药品时通常都会采纳CHMP的建议，这也意味着纳武单抗+Yervoy组合很可能在未来2-3个月获批上市，成为欧洲用于晚期黑色素瘤的免疫组合治疗方法。

CHMP的积极意见，是基于2项研究(CheckMate-067，-069)的效果和不受威胁性数据。

CheckMate-067研究：

CheckMate-067研究是一项双盲、随机、III期研究，在945例既往未接受治疗(初治)晚期黑色素瘤患者中开展，包括BRAF V600突变阳性及野生型晚期黑色素瘤患者，评估了纳武单抗+Yervoy组合治疗方法、纳武单抗单药治疗方法相对于Yervoy单药治疗方法的效果和不受威胁性。研究中，患者随机分配至纳武单抗+Yervoy方案治疗(n=314)、纳武单抗单药治疗(n=316)、Yervoy单药治疗(n=315)，直至病情进展或无法接受的毒性作用。研究的共同主要终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

数据显示，与Yervoy单药治疗组相比，纳武单抗+Yervoy组合治疗组和纳武单抗单药治疗组无进展生存期(PFS)得到了统计学意义的显著延长。具体而言：Yervoy单药组中位PFS为2.8个月(95% CI: 2.8-3.4)，纳武单抗单药组中位PFS为6.9个月(95% CI: 4.3-9.5，p<0.0001)，病情进展风险显著降低58%(HR: 0.57; 95% CI: 0.47-0.69; p<0.0001);纳武单抗+Yervoy治疗组中位PFS为11.5个月(95% CI: 8.9-16.7，p<0.0001)，病情进展风险显著降低43%(HR: 0.42; 95% CI: 0.34-0.51; p<0.0001)。

同时，与Yervoy单药治疗方法(ORR，14%)相比，纳武单抗+Yervoy方案和纳武单抗单药治疗方法也表现出较高的确定的客观缓解率(ORR，分别为50%和40%)，数据均具有统计学显著差异(p<0.0001)。此外，与Yervoy单药治疗方法(CR，1.9%;PR，12%)相比，纳武单抗+Yervoy方案组、纳武单抗单药组也表现出较高的完全缓解率(CR：8.9%和8.5%)和部分缓解(PR：41%和31%)。另外，纳武单抗+Yervoy方案也表现出更长的持续缓解时间，76%的患者经历至少6个月的持续缓解，纳武单抗单药组及Yervoy单药组数据为74%和63%。

CheckMate-069研究：

CheckMate-069研究是一项双盲随机II期研究，在既往未接受治疗(初治)不可切除性或转移性黑色素瘤患者中开展，包括BRAF野生型和BRAF V600突变阳性黑色素瘤，评估了纳武单抗+Yervoy组合治疗方法相对于Yervoy单药治疗方法用于一线治疗的效果和不受威胁性。主要终点是BRAF野生型黑色素瘤患者中的客观缓解率(ORR)。次要终点包括BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者中的客观缓解率(ORR)、不受威胁性。总生存期(OS)为研究的一个探索性终点。

数据显示，针对BRAF野生型晚期黑色素瘤，纳武单抗+Yervoy方案取得了更高的客观缓解率(ORR=61%，n=44/72)，与Yervoy单药(ORR=11%，n=4/37)相比具有统计学显著差异(p<0.001)，达到了研究的主要终点;同时，纳武单抗+Yervoy治疗组有22%(n=16)患者实现完全缓解，Yervoy单药组为0%;中位无进展生存期(PFS)数据尚未获得。

针对BRAF突变型黑色素瘤，纳武单抗+Yervoy方案也取得了相似的结果，中位无进展生存期显著延长(中位PFS：8.5个月 vs 2.7个月)，疾病恶化或死亡风险降低60%。此外，客观缓解率(ORR)独立于PD-L1状态：PD-L1阳性肿瘤中ORR为58%，PD-L1阴性肿瘤中ORR为55%。该研究中，不受威胁性与既往评估纳武单抗+Yervoy方案的相关研究一致，主要包括3-4级结肠炎(17%)、腹泻(11%)、丙氨酸转氨酶升高(11%)。

关于纳武单抗和Yervoy：

纳武单抗和Yervoy均属于肿瘤免疫治疗方法方法，通过靶向免疫系统中特定的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。纳武单抗能够结合至活化T细胞上表达的免疫检查点受体PD-L1，阻断该通路使免疫系统攻击肿瘤。Yervoy则能够有效阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞的活化和增殖。

目前，百时美正在推进一个广泛的全球开发项目调查纳武单抗+Yervoy组合治疗方法，该项目所包含的临床研究超过14个，涉及超过2000例患者。

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