肺癌ALK阳性突变如何治疗？ALK融合突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中发生率约3%-5%，由于稀少且精准 ，自第二代TKI类靶向药问世以来，越来越多的ALK阳性非小细胞肺癌患者实现了持久控制病情和长期生存，第三代ALK-TKI洛拉替尼效果更是创下新高，中位无进展生存期(PFS)有望突破40甚至50个月[1]。

　　但ALK阳性非小细胞肺癌患者仍然面临着一个难关——耐药性。因此优化靶向药物的排兵布阵，不断开发新一代靶向药物，才能尽可能久地控制病情进展，延长肺癌患者的生存期。

　　近日，来自麻省总医院的研究人员在国际权威医学期刊《自然·癌症(Nature Cancer)》上发布的一篇综述，全面盘点了ALK阳性非小细胞肺癌的靶向治疗现状及未来方向[2]!

　　▲图源：参考来源[2]

一、ALK阳性非小细胞肺癌治疗现状

　　针对ALK基因突变的已上市靶向药物，已经从一代发展到二代、三代，且一代更比一代强。

　　Xalkori(Crizotinib，克唑替尼)是全球头个ALK靶向药物，也是第1代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。Ⅲ期临床研究Profile 1007结果显示，Xalkori将非小细胞肺癌的无进展生存期延长1倍以上(7.7个月 vs 3个月)，客观缓解率提高3倍以上(65% vs 20%)[3]。

　　以Ceritinib(色瑞替尼)、Alectinib(艾乐替尼)和Brigatinib(布加替尼)为代表的第二代ALK-TKI抑制能力更强、血脑屏障通透性更高，充分解决了第1代TKI克唑替尼入脑能力有限、对脑转移效果不佳的问题，大幅延长了生存期;

　　采用大环结构的第三代ALK抑制剂Lorlatinib(洛拉替尼)，能够破解第1代/第2代ALK-TKI的多种耐药突变，一线治疗中的表现也更上一层楼。

　　注：一、二、三代靶向药适用人群有所不同，因此在使用上并不是简单的1、2、3的顺序。

二、ALK-TKI靶向治疗耐药怎么办?

　　虽然ALK抑制剂的种类不断增多，但耐药仍然是患者面临的一个重大难题。临床治疗中，一般将耐药分为ALK基因依赖性耐药(ALK基因的单个突变或复合突变)和旁路激活耐药(其它基因或通路激活)。

1、ALK依赖性耐药

　　ALK继发突变的类型很多，目前主要的已知突变有L1196M、G1202R等。目前，已有研究证实，针对第2代/第2代ALK-TKI耐药突变，第三代ALK抑制剂Lorlatinib(洛拉替尼)显现出突出效果。

　　但是，仍有部分患者在采用Lorlatinib治疗后会出现复合突变而在对Lorlatinib耐药。目前针对一部分复合突变可以采用第2代/第2代ALK-TKI破解，对于无效的非小细胞肺癌患者，则需要继续开发第四代ALK-TKI来解决。

2、非ALK依赖性耐药

　　约50%的第二代ALK-TKI耐药可以被归类为非ALK依赖性耐药，涉及到的机制也相当复杂，比如旁路耐药：EGFR、MET、HER2等基因的变异均可能导致耐药。

　　解决非ALK依赖性耐药可以考虑针对具有“多效性”作用的靶点，或ALK-TKI与其他靶向药物联合用药。总之，非ALK依赖性耐药的治疗更加考验临床精准检测和个体化治疗的水平。

　　靶向治疗的出现为肺癌患者提供了更多治疗选择，随着靶向治疗的广泛应用，越来越多的肺癌患者延长生存期，实现了带瘤生存。但并不是所有的肺癌患者都可以通过靶向治疗受益的，即使是可以采用靶向治疗的患者，治疗药物的选择也不是固定的。

　　比如，对于不同ALK阳性的非小细胞肺癌患者，ALK-TKI治疗的顺序也不相同，耐药后的治疗方案也不相同。

　　正如此前日本肺癌专家久保田馨教授所言，肺癌治疗正在逐渐个体化，需要根据患者的病情量身定制治疗方案。

　　因此，肺癌患者确诊后选择权威的专家诊治，并制定合理的治疗方案十分关键。

　　厚朴方舟作为国内知名海外医疗服务机构，与久保田馨教授在内的肺癌诊治专家有着深入的合作关系，可以为不幸罹患肺癌的患者预约世界权威专家诊治，制定合适的治疗方案，提高肺癌患者的预后。如希望了解更多肺癌治疗内容，可以直接在线联系医学顾问或拨打免费热线400-086-8008联系我们。

参考来源：

[1] Solomon B J, Bauer T M, Mok T S K, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2022.

[2] Schneider JL, Lin JJ, Shaw AT. ALK-positive lung cancer: a moving target. Nat Cancer. 2023 Feb 16. doi: 10.1038/s43018-023-00515-0. Epub ahead of print. PMID: 36797503.

[3] Shaw A T, Kim D W, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer[J]. N Engl J Med,2013, 368 (25) : 2385-2394.

[4]Nishio M, Felip E, Orlov S, Park K, Yu CJ, Tsai CM, Cobo M, McKeage M, Su WC, Mok T, Scagliotti GV, Spigel DR, Viraswami-Appanna K, Chen Z, Passos VQ, Shaw AT. Final Overall Survival and Other Efficacy and Safety Results From ASCEND-3: Phase II Study of Ceritinib in ALKi-Naive Patients With ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2020 Apr;15(4):609-617.

[5]Updated Data of a Phase 1/2 Study (AF-001JP) of Alectinib, a CNS-Penetrant, Highly Selective ALK Inhibitor in ALK-rearranged Advanced NSCLC - International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics

[6]Ou SI, Solomon BJ, Shaw AT, Gadgeel SM, Besse B, Soo RA, Abbattista A, Toffalorio F, Wiltshire R, Bearz A. Continuation of Lorlatinib in ALK-positive NSCLC Beyond Progressive Disease. J Thorac Oncol. 2022 Jan 10:S1556-0864(21)03417-1. 

[7]奇点肿瘤探秘

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